以糖尿病起病的嗜铬细胞瘤1例报告

宁利俐，沈 鸿，王丽娟，杨茂光，蔡寒青

(吉林大学第二医院 内分泌科,吉林 长春130041)

嗜铬细胞瘤(PHEO)起源于肾上腺髓质、交感神经节和其他部位的嗜铬组织，这种肿瘤可持续或间断地释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱。临床上多数因高血压及头痛、心慌、出汗等交感神经兴奋症状首诊为主，以糖尿病起病首诊者相对较少，现将近期我院收治1例以糖尿病就诊，最终确诊嗜铬细胞瘤的病例资料报告如下。

1 临床资料

63岁男性，以“口渴、多饮、多尿、消瘦2个月”为主诉入院。患者于2个月前无明显诱因出现口渴、多饮、多尿症状，日饮水量大于3000 ml，尿量随饮水量增加，体重减轻约4 kg，于当地医院确诊为“糖尿病”，口服“阿卡波糖”50 mg，日3次，“二甲双胍缓释片”1.0 g，日1次，口服治疗，因血糖控制不佳，症状持续无改善，1个月前在当地医院改用门冬胰岛素30注射液12U，2次/日，早、晚餐前皮下注射，后根据血糖自行调整为16U/次，2次/日，早、晚餐前皮下注射，自我监测仍空腹血糖在10-14 mmol/L，餐后2小时血糖在15-18 mmol/L左右波动。既往“外伤性视网膜脱落术后(右)”病史4年。否认既往高血压病史、无心、脑血管疾病及慢性肝、肾疾病史，无烟酒嗜好。父母及兄弟2人均为糖尿病，否认高血压家族史。体格检查：体温36.7℃，身高173 cm，体重69 kg，BMI 23.05 kg/m2，血压150/90 mmHg，发育正常，营养中等，全身皮肤未见异常，无特殊面容，甲状腺未触及肿大，心、肺、腹部未见明显异常。辅助检查：空腹血糖(FPG)15.84 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)10.30%；尿常规：尿糖3+，酮体-，蛋白-，尿沉渣未见异常；尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)29 mg/g(0-30)。血脂：TG：1.43 mmol/L(0.56-1.71)，TC：4.72 mmol/L(2.9-5.17)，HDL-C：1.19 mmol/L(0.9-1.68)，LDL-C：2.47 mmol/L(2.7-3.4)；胰岛自身抗体测定：GAD65A(-)，IA-2A(-)、IAA(-)。空腹C肽(FC-P)：2.85 ng/ml，餐后1小时C肽(1hC-P)：4.57 ng/ml，餐后2小时C肽(2hC-P)：3.82 ng/ml。血K+：4.21 mmol/L(3.5-5.3)，Ca2+：2.24 mmol/L(2.05-2.85)，P-：1.18 mmol/(0.8-1.6)；血常规、肝功能、肾功能、心肌酶各项及心电图均正常，故初诊为“糖尿病”。入院后给予低盐、低脂糖尿病饮食、适当运动、胰岛素泵强化治疗调整血糖及监测血糖、血压等对症支持治疗。

入院当晚21:30时许患者无明显诱因出现头痛、心慌症状，当时测随机指尖血糖18.9 mmol/L，血压180/100 mmHg，嘱其平卧休息，5分钟后复测血压下降至150/90 mmHg，症状逐渐缓解，次日测血压110-140/80-90 mmHg之间。入院后第3日凌晨3：00时许患者再次出现心前区不适，测随机指尖血糖为12.4 mmol/L，血压160/100 mmHg，休息后复测血压140/90 mmHg，当时查床头心电图未见明显异常，急检心肌酶、心肌损伤标志物、血离子及心房利钠肽各指标均未见异常；反复再次追问其高血压病史，自述1个月前曾有过1次黑曚、头晕、头痛症状，发作时伴心悸、出汗、面色苍白，当时曾测血压最高达220/120 mmHg，休息10分钟后复测血压下降，最低至92/49 mmHg，平素血压正常，故未在意，始终未用过任何降压药物。故给予24小时动态血压监测显示，该患24小时血压波动较大，有阵发性高血压、低血压,收缩压最高达209 mmHg,最低达156 mmHg，舒张压最高达125 mmHg,最低达59 mmHg。进一步腹部彩超发现，于脾肾间探及7.6 cm×6.2 cm实质低回声光团，界限清，形态规则，其内可见血流信号。肾上腺平扫+增强CT显示左侧肾上腺可见团块影，大小约为70 mm×67 mm，形态不规整，密度欠均匀，平均CT约为30HU，增强扫描后病灶动脉期可见多发点条状强化，其内低密度影未见强化，与左肾间可见间隙，右侧肾上腺略显增粗。考虑该左侧肾上腺区占位性病变以嗜铬细胞瘤可能性大。进一步提检血儿茶酚胺、24小时尿香草扁桃酸(VMA)、皮质醇节律、醛固酮及肾素测定，同时评估其他多内分泌腺体功能及影像检查排查多发性内分泌腺瘤(MEN)的可能,结果回报：24 h尿儿茶酚胺-去甲肾上腺素641.2 pg/ml(0-600)；VMA 30.58 mg/24 h(0-13.5)，激素六项：黄体生成素10.22 mIU/ml(1.5-9.3)；雌激素 41.90 pg/ml(11.6-41.2)；甲状旁腺素73.10 pg/ml(14-72)；24 h尿游离皮质醇54.6 μg/24 h(3.5-45)，余检验结果均未见异常。甲状腺及甲状旁腺彩超、颈动脉血管超声、肾动脉彩超均未见异常。

结合各项临床资料，补充临床诊断：继发性高血压、左肾上腺嗜铬细胞瘤，经给予盐酸酚苄明术前准备，胰岛素泵调整血糖后，患者转入我院泌尿外科在全麻下行肾上腺瘤切除术，术后患者一般状态良好，心率约90次/分，血压波动在120-140/ 75-95 mmHg，血糖约6-13 mmol/L，未再给予降压及降糖治疗。术后病理回报：(左侧肾上腺)嗜铬细胞瘤，有坏死，局部呈弥漫性生长，并见有融合呈片的大细胞巢，局部细胞有轻度异型性，浸润被膜、大血管壁及肾上腺周围组织，脉管内见肿瘤，考虑恶性肾上腺嗜铬细胞瘤，(左肾)未见肿瘤，(输尿管断端及血管断端)未见肿瘤。免疫组化染色结果：CgA(+)、Syn(+)、Ki67(1%+)、P53(-)、Calretinin(-)、CD34(+)、D2-40(+)、S-100(部分+)。出院后患者未用降压、降糖药物，平日空腹血糖约6-8 mmol/L，餐后2小时血糖约8-10 mmol/L，血压波动在120-130/80-90 mmHg。术后3个月复查FPG：7.61 mmol/L，HbA1c：7.6%，24 h尿儿茶酚胺-去甲肾上腺素19.69 μg/24 h尿(16.69-40.65)，激素六项：黄体生成素13.39 mIU/ml(1.5-9.3)；雌激素 41.53 pg/ml(11.6-41.2)，甲状旁腺素68.2 pg/ml(14-72)。全身扫描未见异常放射性减低或浓聚影。基因检测：未见SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2及MEN1、RET、CDKN1B等基因突变。

2 讨论

本例患者以糖尿病为首发症状就诊，因入院后发现血压波动较大，仔细追问病史，发现病程中曾出现1次黑曚、头晕、头痛，伴有心悸、大汗淋漓、面色苍白，测血压220/120 mmHg，休息10分钟后复测血压将至92/49 mmHg。患者焦虑、易激动，偶感心前区针刺样疼痛，根据临床线索提示临床医生应警惕嗜铬细胞瘤的可能。嗜铬细胞瘤有其特殊的临床症状，如高血压及同时有头痛、心悸、多汗三联征，此时嗜铬细胞瘤的诊断敏感性为89%-91%，但特异性却为67% -94%。其他临床表现较少，但也存在有以急性心肌梗死为首发临床表现的病例[1,2]，此时临床医生易因缺少经验而误诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性心肌梗死或重症心肌炎等疾病；消化系统表现有不明原因的消化道出血，可能是由于嗜铬细胞瘤释放出过量的儿茶酚胺， 导致胃肠黏膜强烈收缩，从而引起消化道出血[3]；甚至存在以不明原因发热为唯一临床表现的嗜铬细胞瘤，可能与瘤体产生一系列其他生物活性神经肽类、激素及细胞因子并引起发热相关[4]；而膀胱嗜铬细胞瘤可表现无痛性血尿，典型临床症状为排尿时出现阵发性高血压，表现为头痛、心悸、大汗、眼花，甚至晕厥，排尿后数分钟缓解；约半数患者可有间歇性血尿，也有仅表现为肉眼血尿[5]。因此，诊断嗜铬细胞瘤首先应是定性诊断，即在发生上述症状的同时进行相关激素的测定，以证实其高血压是否因高儿茶酚胺分泌所致[6]。常用高效液相电化学检测仪或ELISA的方法测定血、尿儿茶酚胺即去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)、多巴胺(DA)及其代谢产物香草扁桃酸(VMA)、3-甲氧基肾上腺素(MN)和3-甲氧基去甲肾上腺素(NMN)的浓度[7-9]。李继霞[10]进行嗜铬细胞瘤患者24 h尿液VMA测定实验，结果阳性检出率高达88%，进而认为在影像学检查同时进行VMA 的检测，对诊断嗜铬细胞瘤无疑是一项必要的手段。以平扫值29 HU或增强值54 HU作为阈值，有很高的特异度，敏感度也相对较高，平扫和增强CT值对于皮质腺瘤和嗜铬细胞瘤的早期鉴别诊断有重要意义[11]。何明宸[12]认为嗜铬细胞瘤CT表现：外形常为圆形或椭圆形，偶可见分叶状，边界清楚。肿瘤密度与其大小相关，当肿瘤体积较大时，病灶内部可出现出血、坏死、囊变甚至可见钙化。恶性嗜铬细胞瘤总的来说相较于良性嗜铬细胞瘤体积要大，嗜铬细胞瘤直径常大于2 cm，当肿瘤直径大于5 cm，呈分叶状，伴液化坏死时，发生于肾上腺外且多发时可考虑恶性可能。根据肿瘤内部坏死、囊变、出血情况的不同而表现出均匀或不均匀强化。本例患者24 h尿VMA水平增高，肾上腺CT平扫发现左侧肾上腺可见团块影，大小约为70 mm×67 mm，形态不规整，密度欠均匀，平均CT约为30 HU，增强扫描后于病灶动脉期可见多发点条状强化，其内低密度影未见强化，经转诊泌尿外科行切除术，术后病理回报支持左肾上腺恶性嗜铬细胞瘤诊断。免疫组化染色结果：CgA(+)、Syn(+)、Ki67(阳性率1%)、P53(-)、calretinin(-)、CD34(+)、D2-40(+)、S-100(部分+)。其中CgA 和Syn 是共同存在于神经内分泌细胞和肿瘤中的物质，可作为诊断神经内分泌肿瘤的特异性标志物。Syn 在正常肾上腺皮质中阳性表达率为25.0% (1/4)，而在肾上腺肿瘤组织中阳性表达率高达92.8 % (64/69)，表明Syn 为肾上腺肿瘤的良好标志物，可用于肾上腺肿瘤的诊断。CgA 在所有肾上腺髓质肿瘤中均呈阳性表达，而在肾上腺皮质肿瘤中的阳性表达率仅为5.56%，故出现CgA 阳性可确定肾上腺肿瘤来源于髓质[13]。嗜铬细胞瘤除散发病例外，还可见于家族性以及多内分泌腺瘤病(MEN)，筛查基因有助于明确。韩战营[14]认为进行RET原癌基因的突变检测有助于MEN-Ⅱ 型患者的筛查和确诊。该患无相关疾病家族史，单基因遗传病检测报告示未发现其在范围内存在已知或疑似致病性基因(MEN1,RET,CDKN1B)突变，故属散发病例。

本例经验教训：除典型嗜铬细胞瘤三联征外，患者可以糖尿病为首发症状起病，应仔细询问病史，鉴别特殊类型糖尿病。若患者在糖尿病病程中有阵发性高血压，伴有头晕、头痛、心悸、大汗淋漓、面色苍白，情绪焦虑，应考虑糖尿病伴嗜铬细胞瘤的可能，应尽早行超声、CT检查，同时对尿香草扁桃酸等生化指标进行检测，尽早对嗜铬细胞瘤进行定性、定位诊断。嗜铬细胞瘤有良性与恶性之分，位于肾上腺的约占80%-90%，大多数为一侧性，少数为双侧性或一侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存。评估患者状态后尽早进行外科手术是治疗嗜铬细胞瘤的最好办法，但因切除嗜铬细胞瘤有一定危险性，应密切注意术前、术中及术后患者状态，做好术前准备和术后随访观察。此外，还应进行嗜铬细胞瘤和MEN的基因筛查，如有阳性基因突变者还对家族成员进行相关早期筛查和定期随访，如存在MEN相关基因突变还应注意对患者进行定期随访，筛查发生其他内分泌腺瘤的情况及内分泌腺体功能检测，提高诊治率。