晚期糖基化终末产物与动脉粥样硬化

刘青波 李虹伟

100050 首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心 代谢紊乱相关心血管疾病北京市重点实验室

糖尿病是冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中和外周动脉粥样硬化的独立危险因素。动脉粥样硬化和微血管疾病是糖尿病的主要血管并发症，是造成糖尿病患者死亡的主要原因。引起糖尿病血管病变的主要原因是长期高血糖，尽管高血糖可通过多种机制损伤血管，但其最重要的机制是通过非酶糖基化反应形成晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)，AGEs通过沉积在细胞外基质、修饰低密度脂蛋白、氧化应激、免疫炎症反应等损伤血管从而促进动脉粥样硬化形成。

1 AGEs的形成、代谢及其受体

AGEs是一种通过糖基化和氧化形成的非均质分子复合物，蛋白质糖基化(也称为Maillard反应)发生在蛋白质的游离氨基与还原糖之间，通过亲核加成反应形成Schiff碱，不稳定的Schiff碱发生分子重排形成稳定且不可逆的Amadori复合物，进一步脱水和凝聚成不可逆终末产物[1]。AGEs可以分为3大类：荧光交联型(如戊糖素和交联素)、非荧光交联型(如精氨酸赖氨酸咪唑)和非荧光非交联型[如吡咯素和羧甲基赖氨酸(carboxymethyl lysine，CML)]。所有的AGEs均可从组织、血清及尿液中识别并分离[2]。AGEs存在于食物中，可在胃肠道系统吸收[3]。吸烟也是AGEs的外来性来源。AGEs具有多样化的结构，表现为棕黄色和荧光特性，且具有交联倾向。AGEs可以被特异性的细胞结合位点所识别，已证实其可在衰老进程中累积，糖尿病和尿毒症会加速其累积[4-5]。后续研究也证实，随着年龄增长AGEs在血清和组织中累积，在糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征、低氧和氧化应激状态下会加速累积[6]。AGEs有多种受体，包括晚期糖基化终末产物受体(receptor of advanced glycation end products，RAGE)，清道夫Ⅰ型和Ⅱ型受体，CD36，AGE-R1，AGE-R2以及galectin-3[7]。

2 AGEs致动脉粥样硬化的细胞及分子机制

2.1 经受体介导途径致动脉粥样硬化

RAGE是AGEs的重要受体，表达在各种与动脉粥样硬化斑块形成有关的细胞上，包括内皮细胞、平滑肌细胞(smooth muscle cells，SMCs)、单核/巨噬细胞及淋巴细胞。例如，在血管壁上，RAGE表达于内皮细胞、SMCs及单核/巨噬细胞表面。RAGE存在多种异构体，包括C末端缺失型和N末端缺失型，C末端缺失型主要存在于内皮细胞，这种受体被称为可溶性RAGE(sRAGE)或内分泌源性RAGE，是AGE-RAGE相互作用的天然阻断剂。然而，RAGE也并非AGE的唯一受体，AGE-R1是AGE的另外一个受体，体外及在体实验已证实其通过减少主动脉内皮细胞氧化损伤产生保护效应，这种效应也许是由于减少了AGE-RAGE结合，从而减少了AGE诱导的活性氧(reactive oxygen species，ROS)产生，AGE-R3(galectin-3)也被认为是一种有用的大血管疾病生物标志物。

2.1.1 SMCs MAPKs和PI3K-Akt是NADPH氧化酶-ROS的下游信号途径，参与了血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)的增殖和迁移[8]。很多研究报道AGEs诱导VSMCs的增殖、钙化、黏附和迁移等。虽然AGEs调节VSMCs迁移激活的整个过程，但具体的分子学机制仍不清楚。LCN2是脂质运载蛋白家族一个分子量25 kDa的糖蛋白[9]。LCN2表达水平升高与多种血管疾病相关，包括动脉粥样硬化、心肌梗死和斑块的不稳定性，然而LCN2与糖尿病血管并发症的关系仍不清楚。有研究表明AGEs通过激活人主动脉平滑肌细胞的RAGE-NADPH氧化酶-ROS途径，进而激活PI3K-Akt和JNK，从而诱导LCN2表达，LCN2基因表达的抑制剂shRNA可以限制AGE诱导的人主动脉平滑肌细胞侵入及迁移特性[10]。一氧化氮(nitrite oxide，NO)具有扩张血管、抑制白细胞黏附、迁移及SMCs增殖、迁移的作用，AGE诱导生成的超氧化阴离子与新生成的NO反应生成过氧化亚硝酸盐而使NO失去活性，从而形成动脉粥样硬化。Seki 等[11]对糖尿病大鼠主动脉的研究发现，通过AGEs激活的核转录因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)结合在SHP2的启动子，使SHP2表达增加，同时其活性亦增加。SHP2是一种很重要的蛋白酪氨酸磷酸酶，其在调节SMCs的特异功能，包括增殖、变异和新陈代谢中起重要作用，尤其是可导致SMCs增殖，强调了AGEs促进糖尿病大血管病变的细胞学机制。Su等[12]的近期研究显示，AGEs通过与RAGE结合引起大鼠冠状动脉平滑肌细胞Kv通道损伤进而引起冠状动脉舒张功能受损，这可能是糖尿病致动脉粥样硬化的早期改变，为研究AGEs导致动脉粥样硬化提供了新思路。

2.1.2 内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)与内皮细胞 血管内膜是血管壁的最内层，由内皮细胞和内皮下层组成，有报道称AGEs是内膜增生的诱导剂，是重要的糖尿病相关的动脉粥样硬化致病因素[13]。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的启动事件，AGEs可能通过减少前列环素、增加内皮素1的表达破坏内皮细胞平衡。Liu等[14]对AGEs孵育的鼠心脏微血管内皮细胞预先进行缺血再灌注，结果显示乳酸脱氢酶和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(一种促进细胞凋亡的蛋白质)活性增加，这种效应可被阻断RAGE信号途径阻止，表明缺血再灌注启动后AGEs累积在糖尿病和衰老中更容易产生损害作用。EPCs是血管内皮细胞的前体，在血管损伤后骨髓EPCs从骨髓动员到外周血，随血液循环归巢到血管损伤部位并分化为成熟内皮细胞，在促进损伤血管再内皮化、减轻血管损伤后新生内膜过度增殖、恢复内皮功能中起到重要作用。Chen等[15]研究发现，AGEs孵育的EPCs ROS产生增加，抗氧化物减少，从而抑制EPCs增殖、迁移及黏附，促进EPCs凋亡，阻断RAGE可以减少ROS生成。

2.1.3 巨噬细胞 巨噬细胞/泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块的重要组成成分。RAGE和环氧合酶2、前列腺素E2及基质金属蛋白酶表达的增加发生在糖尿病患者动脉粥样斑块的局部，尤其是易损斑块的巨噬细胞上[16]。AGEs的主要受体是RAGE，Yan等[17]研究发现，RAGE参与细胞内信号转导，通过激活NF-κB和NADPH氧化酶促使ROS产生，进而导致促炎性细胞因子[如白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6和IL-8]、趋化因子、细胞凋亡调节因子(如bcl-2和Fas)和黏附分子[如血管细胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和细胞间黏附分子1]的产生，同时激活巨噬细胞和血小板。近期一个鼠模型实验结果提示，RAGE调节AGE诱导的巨噬细胞迁移[18]。

2.1.4 树突状细胞(dendritic cells，DCs)与免疫调节 Ge等[19]研究发现，AGEs通过诱导DCs成熟、增加清道夫受体-A和RAGE表达参与动脉粥样硬化过程，此过程是被MAPK家族中的Jnk信号通路调节而非Erk和p38。提示AGEs通过清道夫受体-A和RAGE受体结合DCs诱导其成熟同时激活T细胞增殖并分泌细胞因子(干扰素、IL-10和IL-12)启动免疫反应从而促进动脉粥样硬化形成。Zhu等[20]将低密度脂蛋白受体和apoE基因敲除纯合子小鼠随机分为3组，分别为使用AGE-LDL皮下注射免疫同时应用明矾作为佐剂、单独使用明矾、使用PBS溶液皮下注射，结果显示AGE-LDL免疫组动脉粥样硬化减少(主动脉斑块组织染色+量化分析软件)，可能是诱导了特异性血浆IgM和IgG抗体同时上调了Th2、调节性T细胞和IL-10水平。表明AGE-LDL皮下免疫可能通过激活特异性的体液免疫和细胞免疫反应而阻止糖尿病小鼠动脉粥样硬化进展。

2.1.5 线粒体功能 普遍认为在糖尿病患者体内，细胞内还原糖增加，例如6-磷酸葡萄糖、果糖等，同时也增加了AGEs(如CML)的形成，因此线粒体功能障碍会导致糖有氧氧化障碍，进而加剧AGEs形成。并且呼吸链组成蛋白、线粒体DNA似乎更容易被AGE修饰，有证据表明AGEs-RAGE途径激活造成ROS过度产生最终影响线粒体功能[21]。

2.1.6 炎症反应与氧化应激 AGEs的形成在糖尿病合并冠心病中起关键作用，导致慢性高血糖、血脂异常和氧化应激，AGEs通过产生氧自由基激活炎症因子、启动氧化应激，随后产生动脉粥样硬化。系列研究详尽描述了AGEs在激活NADPH氧化酶从而参与氧化应激中扮演着关键角色，尤其是产生过氧化氢、上调VCAM-1以及组织因子等。Tan等[22]研究发现，减少AGEs累积有助于减轻炎症、钝化氧化应激，这也是在ApoE缺失小鼠糖尿病模型研究中已被证实的糖尿病引起动脉粥样硬化的重要致病机制。慢性炎症是许多复杂疾病包括动脉粥样硬化的基础。糖尿病患者AGEs的产生增加通过多种受体途径促进炎症发生。NF-κB是一种转录因子，可以被AGEs激活并参与调控炎症与增殖反应的基因表达。AGEs通过与受体RAGE结合引起NF-κB水平增加从而促进炎症反应，而RAGE有许多配体，AGE-RAGE相互作用产生炎症反应在动脉粥样硬化发病机制中的重要性还不确定，还需要更多证据证实。

许多矛盾的研究结果反映出AGE-RAGE调节轴的复杂性[23]。在体浓度的AGEs是否是RAGE的重要配体仍存争议[24]，包括S100/钙粒蛋白、HMGB1也是RAGE的重要配体。尽管AGE是否通过与RAGE结合引起动脉粥样硬化存在争议，但是炎症与氧化应激在AGE引起动脉粥样硬化过程中必定起着重要作用。

2.2 非受体介导途径致动脉粥样硬化

2.2.1 AGEs修饰脂质 LDL的ApoB部分糖基化形成AGE-ApoB，糖化的LDL不易被清除；另外糖化增加LDL对氧化修饰的敏感性。AGEs可能通过上调oxLDL受体和减少胆固醇向HDL转化参与泡沫细胞的形成，从而加速糖尿病患者动脉粥样硬化的形成[25]。AGE-LDL通过多种途径促进动脉粥样硬化，包括诱导细胞凋亡、减少NO合成、调节VCAM-1和巨噬细胞清道夫受体基因表达以及削弱血管反应性等。

2.2.2 AGEs积聚在细胞外基质 AGEs通过在血管基底膜的细胞外基质分子之间形成交联促进各种大血管和微血管并发症发生[26]。

3 AGEs致动脉粥样硬化的临床研究

AGEs与临床终点的关系是复杂的，因为危险因素与这些化合物的血浆浓度有关，而炎症和营养失调可能会使AGEs、动脉粥样硬化和临床终点的关系混淆。既往证据表明在肥胖和2型糖尿病人群中，氧化和AGE修饰都可以引起脂质转运障碍。Hunt等[27]在一项关于1型糖尿病患者长达12年的研究中发现，循环中AGE修饰的LDL水平可以作为动脉粥样硬化发生与进展的独立预测因子。Kizer等[28]通过免疫鉴定法检测2 111例年龄>65岁的无心血管病受试者血清CML水平，平均随访9.1年，其中625例CML升高的患者罹患心血管病，表明循环AGEs(CML)水平升高增加老年人罹患心血管病风险。皮肤自发荧光是检测组织中AGEs的可靠的非侵入性方法，de Vos等[29]完成的一个病例对照研究，纳入492例外周动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)患者和164例对照者，发现伴随心血管疾病的PAD患者皮肤自发荧光高于对照组，强调了AGEs升高的PAD患者并发心血管疾病的风险增加。存在PAD的患者往往存在着广泛的动脉粥样硬化，关于AGEs与PAD进行过许多研究，证实AGEs可以作为PAD的临床生物标志物[30]。den Dekker等[31]进行的一个纳入223例患者的横断面研究(2006—2012年)，使用AGE阅读器检测皮肤自体免疫荧光，通过超声评估颈动脉、股动脉斑块及CT评估冠状动脉钙化积分，结果显示AGEs与动脉粥样硬化有关，且独立于其他已知危险因素。

MG-H1(丙酮醛-氢咪唑啉酮)是人血浆内最常见的AGEs。Heier等[32]为了阐明MG-H1与动脉粥样硬化的关系，进行了一个共计314例8～18岁的糖尿病患者与120例健康受试者的对照研究，结果发现MG-H1在糖尿病患者中增加，经多元回归分析显示其增加与高炎症反应(C反应蛋白)呈相关性，表明MG-H1可能是加速糖尿病患者动脉粥样硬化进程的早期阶段重要物质。Hanssen等[33]研究人颈动脉易破裂斑块是否与斑块内AGEs增加并且与斑块炎症及坏死核心形成有关，通过质谱分析动脉内膜切除术后样本内MG-H1和 CML含量(75例)，发现MG-H1 和 CML与斑块易破裂有关，且增加炎症介质IL-8和MCP-1水平，升高MMP-9活性。免疫组织化学分析显示，AGEs主要积聚在坏死核心周围的巨噬细胞内，而且AGEs水平与易损斑块表型有关。McNair等[34]检测100例患者血脂水平后分成两组(高脂血症组和非高脂血症组)，同时检测血浆AGE、sRAGE和MDA(一种氧化应激标志物)，结果显示高脂血症患者血浆AGE和AGE/sRAGE高于非高脂血症患者，即高脂血症与血浆AGE、AGE/sRAGE和MDA水平呈正相关。

近期发表的一项研究纳入15例2型糖尿病伴冠状动脉粥样硬化的患者，同时以另外15例不伴冠状动脉粥样硬化的2型糖尿病患者作为对照，检测血浆AGE水平，通过检测肱动脉血流调节的血管舒张功能，发现血浆AGE水平与血管舒张功能呈负相关，提示AGE是冠状动脉粥样硬化的危险因素，同时其在培养的人冠状动脉内皮细胞中探讨其机制，发现AGE引起内皮功能异常与减少eNOS同时激活p38和ERK1/2导致氧化应激有关[35]。

总之，尽管上述所有内容仍然需要进一步临床试验证实，但结果很可能证明AGE-受体这个轴在心血管病理生理机制中占有重要地位。

4 AGEs相关药物治疗

过氧化物酶体增殖体激活受体-γ拮抗剂罗格列酮可抑制新生内膜增生，能有效下调AGEs主要受体RAGE的表达并抑制SMCs增殖。糖尿病患者组织累积的AGEs阻滞剂包括抑制AGE生成的如氨基胍和抑制被识别的交联阻滞剂如ALT711。氨基胍和AGE交联阻滞剂在人体试验中显示出很好的改善肾功能和内皮功能作用。链脲佐菌素诱导的糖尿病并发糖尿病肾病大鼠，给予氨基胍治疗，可降低血管壁AGEs累积并增加动脉弹性，同时降低动脉粥样硬化斑块的严重程度[36]。他汀治疗通过降低2型糖尿病患者血清AGEs水平和RAGE表达可以抑制AGE-RAGE轴从而抑制动脉粥样硬化。体外实验证明，肉桂酸能有效抑制AGEs形成[37]。体外实验还显示异阿魏酸明显抑制AGEs形成，这可能会是一个预防心血管疾病的抗糖基化药物[38]。Watson等[39]通过喹那普利治疗糖尿病小鼠(RAGE/apoE DKO)发现，RAGE/apoE DKO糖尿病小鼠的主动脉斑块较apoE KO糖尿病小鼠少。喹那普利治疗的糖尿病RAGE/apoE DKO双敲除的小鼠斑块几乎消除，巨噬细胞浸润明显减少，同时AGE-R3(galectin 3)的表达也减少，表明RAS和RAGE双重阻滞剂几乎完全阻止了实验动物的糖尿病相关动脉粥样硬化的进展。最近研究证实，可阻断AGE-RAGE轴正反馈的DPP4抑制剂，也许会成为一种治疗糖尿病血管损伤的新靶点[40]。D-肌肽-辛酯(D-Carnosine-octylester，DCO)阻断活性炭基团活性从而减少AGEs形成[41]。在Menini等[42]的研究中，ApoE缺失糖尿病小鼠被分为3组，分别给予DCO 20周，第1～11周(早期给予DCO)，第9～19周(晚期给予DCO)，结果显示早期阻断AGEs形成更有助于减少大血管粥样硬化病变进展且有利于形成更稳定的病变。

5 小结

Framingham研究中，糖尿病患者心血管疾病的发病率是普通人群的2～4倍。尽管糖尿病的心血管并发症与许多病理性因素有关，但AGEs在糖尿病血管并发症中起着关键作用。大量关于动脉粥样硬化分子机制的研究表明，在糖尿病患者中AGEs形成增加、氧化应激增加、线粒体NAD(P)H氧化酶活性增加致ROS生成增加、细胞因子相关基因表达增加、慢性炎症及激活的细胞反应扮演关键角色，因为所有这些因素存在相互交织的反应，所以在不同位点阻断ROS或者AGEs形成会打破这一恶性循环，从而抑制或延缓动脉粥样硬化的进展。

利益冲突：无

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