参一胶囊联合化疗并维持治疗晚期NSCLC效果分析

何续逊 李云红 杨荣 董正宇 焦爱民 严文跃

中晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)常规化疗的疗效已达瓶颈，且复发转移难以避免，故化疗增效和维持治疗措施的探讨已成为临床高度关注的问题之一。近年来所提倡的抗血管生成药贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素与化疗联合应用主要以增敏为主[1-2]，和贝伐珠单抗、西妥昔单抗、培美曲塞(非鳞癌者)、吉西他滨、多西他赛、厄洛替尼等维持治疗可以延长无进展生存期(progression-free survival, PFS)[1-4]，但由于价格昂贵和/或副作用，使大多数患者尤其是老年患者难以承受。为了探索较为实用的化疗增效和维持治疗措施，我们以口服具有肿瘤新生血管抑制作用的中成药参一胶囊(Rg3)和以环氧合酶-2(COX-2)为特异靶点的抑制剂塞来昔布与化疗同步以增效，并长期服用参一胶囊维持治疗，用于18例晚期NSCLC患者取得了较好的临床缓解率(objective response rate, ORR)和PFS之效果，现报道如下。

材料与方法

一、临床资料

2005年5月至2011年11月盐城市肿瘤医院住院肺癌中，自愿接受参一胶囊+塞来昔布与化疗同步增效，并继以参一胶囊维持治疗的晚期NSCLC患者18例。男性13例，女性5例。年龄45～85周岁，中位年龄62岁。病理类型：腺癌11例，鳞癌7例。分期：Ⅲa期、Ⅲb期各4例，Ⅳ期10例。化疗性质：Ⅲa期术后辅助化疗4例，Ⅲb期和Ⅳ期姑息性化疗14例。本项目获院医学伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。

二、治疗方法

1. 一线化疗： GP方案7例；TP方案和DP方案共7例；PP方案(培美曲塞+顺铂)3例；单纯中药(参一胶囊+参莲胶囊)1例(为85岁，左肺鳞癌IIIb期伴高血压病、冠心病、糖尿病、老年慢性支气管炎、肺气肿者)。术后辅助化疗为4周期，姑息性化疗均为6周期。所有化疗药物均为经锁骨下中心静脉置管途径给药。

2. 化疗增效措施： 化疗前2～3 d起至化疗结束同时服用：参一胶囊20 mg，2次/d，塞来昔布200 mg(>60岁者)或400 mg，2次/d(<60岁者)。有1例85岁高年伴高血压、冠心病者为服拜阿司匹林100 mg，1次/d。

3. 维持治疗措施： 化疗结束后继以参一胶囊20 mg，2次/d，长期服用至PD或5年(未PD者)。

4. 疗效评价及随访： 按RECIST标准，化疗中每两周期评价一次，维持治疗期间，若有异常症状或体征及时复查评价，若无异常定期复查，2年内：每3～4个月复查评价一次；3～5年内：每6个月复查评价一次；5年后：每年复查评价一次。随访至2017年5月底。

5. 观察指标： ①一线增效化疗的ORR：CR、PR、SD、PD；②维持治疗效果：PFS及OS。

结 果

一、近期临床疗效

术后辅助化疗者4例：无可测量指标评价，均无PD迹象。姑息性一线化疗13例及参一胶囊+参莲胶囊并拜阿司匹林姑息治疗1例：SD 5例(35.71%，5/14)，PR 4例(28.57%，4/14)，CR 5例(35.71%，5/14)，ORR 9例(64.29%，9/14)。

二、维持治疗效果

1. PFS： 5～140个月，中位PFS 18.5个月。其中有PFS 77个月、140个月两位存活者仍为无病生存(DFS)，故中位PFS必将超过18.5个月。

2. OS： 14～140个月，中位OS 53个月。本组中有三个因素影响中位OS: ①18例中有11例(61.11%)PD后接受过二线及以上治疗，起到了延长OS作用；②有2例分别死于心脏疾病和外院消融疗法并发大出血，则意外的缩短了OS；③现共有3例仍存活，将会进一步延长OS。

三、药物副作用

维持治疗中发生副作用1例(5.56%，1/18)。表现为咽喉干燥，并牙痛、口唇溃疡。经暂停参一胶囊并加服六味地黄丸及对症处理而愈。无药物治疗相关性死亡。

讨 论

本组晚期NSCLC在标准一线化疗方案基础上同步加服参一胶囊和塞来昔布以增效，并继以长期口服参一胶囊维持治疗，所取得ORR 64.29%的近期疗效，和中位PFS 18.5个月及中位OS 53个月的远期疗效，均已大大突破了目前单纯标准化疗的疗效瓶颈，提示与加服该两药的增效和维持治疗作用有相当重要的关系。

参一胶囊为我国研究开发的中药一类抗癌新药，大量基础和临床研究证明具有如下八个方面的抗肿瘤作用：①诱导肿瘤细胞凋亡；②抑制肿瘤细胞增殖；③抑制肿瘤细胞的侵袭和转移；④抑制肿瘤血管生成；⑤逆转肿瘤多药耐药作用；⑥影响肿瘤信号传导相关基因的表达；⑦增强患者免疫力；⑧与化疗药物联合应用的增效减毒作用，及增加放疗敏感性[5-8]。该药最早由孙燕院士牵头应用于晚期NSCLC的多中心双盲随机临床研究[9]，证实参一胶囊联合化疗能显著提高化疗疗效，明显延长患者生存期5.6个月，且临床症状明显改善，生活质量明显提高。鉴于上述八大抗肿瘤作用及其多中心双盲随机临床研究的良好结果，随后大量临床应用广泛展开，文献报道甚多。朱际平等[10]曾纳入了多项研究进行荟萃分析，结果显示参一胶囊联合化疗治疗NSCLC与单纯化疗相比，化疗缓解率显著提高，可显著改善患者KPS评分，延长患者中位生存期。陆明伟等[11]研究发现，参一胶囊对不同组织学类型NSCLC之间的疗效无显著性差异，适用于所有NSCLC患者。参一胶囊作为口服抗肿瘤血管生成药物已写入了非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版[1]。显然，参一胶囊的化疗增效作用具有充分的理论和循证医学证据。

塞来昔布的增效作用：塞来昔布为选择性COX-2抑制剂，原本为一阶梯止痛剂，但多年来国内外大量基础及临床研究发现具有多种抗肿瘤作用。郝兴等[12]综合国内外大量研究，归纳出塞来昔布具有如下五个方面的抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖，与诱导凋亡；抑制端粒酶活性；抑制肿瘤血管形成；降低肿瘤侵袭、转移能力；增强放疗与化疗敏感性。国内外对于塞来昔布放化疗增效作用的研究报道较参一胶囊更多，任春利等[13]纳入8项随机对照研究荟萃分析，邓汉宇等[14]纳入12项随机对照研究进行Meta分析，其结果均证实塞来昔布联合化疗较单纯化疗可显著提高NSCLC患者治疗的有效率(P=0.001)。结合文献分析本组中14例患者姑息性一线化疗6周期后取得显著的近期有效率与中西药优化组合同时加服参一胶囊和塞来昔布更强的联合增效作用有重要的关系，而中位PFS(18.5个月)的延长与塞来昔布的应用并无直接关系。

鉴于参一胶囊具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血管生成、影响肿瘤信号传导相关基因的表达及增强免疫等作用，用于一线化疗后取得SD和PR仍有残存病灶的患者，长期维持治疗对持续抑制肿瘤，延缓或推迟复发、转移均有较好的作用；对于取得CR和Ⅲa期术后辅助化疗的患者，可起到保持或巩固现有疗效，改善生活质量的效果。夏红霞等[15]和方珊珊等[16]分别纳入12项和14项研究荟萃分析，结果显示参一胶囊不仅可显著提高近期有效率，而且还可提高1年和2年生存率。近年已有不少参一胶囊维持治疗晚期NSCLC的临床研究报道，显示其可改善晚期NSCLC患者PFS及OS[17-18]，并可改善生活质量，提高免疫功能，有利于更多患者接受二线治疗[19-23]，且耐受性及安全性良好[17-23]。本组取得中位PFS 18.5个月及中位OS 53个月的结果，且在3例仍存活者中有2例仍为DFS，其最终中位PFS及OS均将更长；18例中有11例(61.11%)获得并可耐受二线及以上治疗；仅1例有轻度药物副作用。与上述多项报道结果相似。

本文结果： ①显示单纯参一胶囊即有化疗增效作用[1, 9-11]，同样单纯塞来昔布也有化疗增效作用[12-14]，但如中西药优化组合将二者同时用于化疗其增效作用会更强。病例数较少和缺乏对照组为最大不足，有待今后进一步完善。