吡嗪酰胺、利福平、异烟肼对肺结核儿童的抗结核效果、肝损伤发生率及天晴甘平对肝脏的保护

黄晴

结核病是一种可累及骨骼、关节、中枢神经系统、泌尿系统等全身多个器官的慢性传染病，由结核杆菌引起，最常见的为肺结核，经呼吸道传播，对人身体健康造成严重威胁[1-4]。吡嗪酰胺、利福平、异烟肼短程抗结核化疗是世界卫生组织(WHO)推荐临床治疗结核病的一线方案，但利福平和异烟肼肝脏毒性较强，治疗过程中可能会引起患者肝功能异常[5]。天晴甘平，即甘草酸二胺肠溶胶囊，主要成份是甘草酸二胺，辅料为卵磷脂和淀粉，具有抗炎、免疫调节、对肝细胞膜保护、解毒等作用，常用于慢性肝炎的治疗[6]。本研究旨在分析吡嗪酰胺、利福平、异烟肼对肺结核儿童的抗结核效果、肝损伤发生率，对于出现肝损伤的患儿采用天晴甘平治疗，观察天晴甘平对肝损伤的保护作用，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取我院2013年1月至2018年1月期间住院治疗的初治肺结核病儿童486例为研究对象，均采用吡嗪酰胺、利福平、异烟肼短程抗结核方案化疗，化疗前肝功能正常，其中64例化疗后1周内出现肝功能损伤。将64例肝损伤患儿根据随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组各32例。观察组中男童19例，女童13例，年龄6～12岁，平均(8.12±1.38)岁，病程1～5年，平均(3.08±0.21)年，对照组中男童18例，女童14例，年龄6～14岁，平均(8.56±1.43)岁，病程1～6年，平均(3.16±0.28)年。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

肝损伤患儿纳入标准：①符合儿童肺结核诊断标准[7]；②无既往肝病史；③经检查，HAV-Ab、HCV-Ab以及HBeAg呈阴性；④患儿家属对本研究知情，并签署患者知情同意书。排除标准：①年龄超过14岁者；②伴有严重心、脑、肺、肾或全身系统疾病者；③昏迷，无法口服药物者。

二、治疗方法

抗结核化疗方案：吡嗪酰胺(上海信谊药厂有限公司，国药准字：H31020800)20 mg(kg·d)，每日早餐前口服，利福平(北京曙光药业有限责任公司，国药准字：H11021062)10 mg(kg·d)，每日早晨空腹口服，异烟肼(北京市永康药业有限公司，国药准字：H11020585)10 mg(kg·d)，每日早晨空腹口服。

护肝治疗方法：观察组给予天晴甘平(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字：H20040628)150 mg，每日3次/d。对照组给予葡醛内酯片(山东方明药业集团股份有限公司，国药准字：H37022630)100 mg，每日3次/d，连续治疗2周。

三、观察指标

观察肺结核病儿童临床症状变化，统计抗结核治疗效果。检测肝功能指标变化，统计肝损伤发生率。

抗结核疗效判定标准：显效：患儿咳痰、咳嗽、胸痛、发热等临床症状基本消失，精神状态良好；有效：患儿相关临床症状有所改善，部分症状基本消失，精神状态较好；无效：患儿相关临床症状均无明显改善，精神状态较差。总有效率=显效率+有效率。

肝损伤治疗效果：复常：丙氨酸转氨酶(alanine amino transferase, ALT)和血清谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)指标在治疗后恢复至正常；好转：ALT和AST指标在治疗后下降超过50%；无变化：ALT和AST指标在治疗后无明显变化。治疗总有效率=复常率+好转率。

治疗前和治疗后2周，采集两组患儿空腹静脉血，离心后取上清。采用全自动生化分析仪(日立7060)检测AST、ALT以及总胆红素(total bilirubin, TBIL)含量。采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、干扰素-γ(interferon-γ, INF-γ)水平。

四、统计学方法

结 果

一、抗结核效果以及肝损伤发生率

吡嗪酰胺、利福平、异烟肼治疗后，显效301例，有效112例， 无效73例，总有效率为84.98%(413/486)。轻度肝损伤53例，中度肝损伤11例，肝损伤发生率为13.17%(64/486)。

二、两组患儿肝损伤治疗效果比较

经过治疗后，观察组患儿复常21例(65.63%)，好转9例(28.13%)，无变化2例(6.26%)，总有效率为93.75%；对照组患儿复常14例(43.75%)，好转10例(31.25%)，无变化8例(25.00%)，总有效率为75.00%。两组相较，观察组患儿肝损伤治疗总有效率高度对照组， 差异有统计学意义(P<0.05)。

三、两组治疗前后肝功能损伤指标比较

治疗前，两组ALT、AST以及TBIL指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组ALT、AST以及TBIL指标均降低，且观察组各肝功能损伤指标值均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

四、 两组患儿治疗前后血清炎性因子比较

治疗前，两组血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平均降低，且观察组各血清炎性因子水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

讨 论

据WHO报告显示，2014年全球大约有960万新发结核病患者，其中100万左右患者为儿童[8]。我国作为结核病高负担国家之一，儿童结核病病情不容乐观，儿童肺结核患病率和致残率呈逐年递增趋势，并且许多儿童感染疾病后无特异性体征，容易出现漏诊或误诊[9]。吡嗪酰胺、利福平、异烟肼短程化疗方案的实施挽救了许多结核病患者生命，但同时也容易引起患者肝损伤。有调查报告显示，药物性肝损伤不仅是抗结核治疗中最严重的不良反应，同时也是抗结核治疗失败或中断的主要原因[10]。

抗结核药物肝损伤的主要机制如下：①直接损伤肝细胞：药物或其代谢物引起脂质过氧化直接损伤肝细胞；②变态反应损伤肝细胞：药物诱发免疫反应导致的肝损伤，如利福平引起的抗原抗体反应可损伤肝细胞，同时还会抑制胆汁排泄，导致黄疸发生[11-12]。 刘建锋等[13]研究显示，患者抗结核治疗后药物性肝损伤发生率为9.52%，本研究结果显示，吡嗪酰胺、利福平、异烟肼治疗后，抗结核效果显著，但儿童药物性肝损伤发生率偏高(13.17%)，这可能与用药方案、用药时间以及儿童机体抵抗力较弱等因素有关。

天晴甘平是由甘草酸和磷脂组成的脂质复合物，磷脂是细胞膜重要成分之一，与细胞表面亲和力强，其与甘草酸结合形成18-α甘草酸二胺脂质复合物后，分子极性降低，脂溶性增加，药物活性成分在小肠内的吸收率提高，从而增加药效，抗肝损伤作用增强[14]。天晴甘平解决了口服甘草酸制剂不易吸收的难题，可长期口服，提高了患者服药的依从性。陈永芳等[15]在相关研究中，给予患者异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇化疗的同时加服甘草酸二铵肠溶胶囊治疗，结果发现观察组不同时间段肝损伤发生率均低于对照组，提示甘草酸二铵肠溶胶囊具有预防抗结核药物性肝损伤作用。程向东等[16]以78例结核药物性肝病患者为研究对象，随机分为两组，分别给予硫普罗宁和甘草酸二胺治疗，结果显示，两组治疗后肝功能损伤指标均明显降低，两组治疗总有效率相当，认为硫普罗宁和甘草酸二胺对于结核药物性肝病均有较高治疗效果。上述研究均针对成人肺结核患者，但国内关于儿童肺结核保肝治疗的报道较少。本研究针对抗结核药物性肝损伤儿童采用天晴甘平治疗，结果显示，观察组肝损伤复常率高于对照组，总体治疗有效率显著高于对照组，观察组肝损伤指标较治疗前明显降低，且降低幅度显著大于对照组，提示天晴甘平能有效减轻儿童肝功能损伤，提高治疗疗效，对肝功能具有较好的保护作用。

表1 两组患儿治疗前后肝功能损伤指标比较±s)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP>0.05

表2 两组患儿治疗前后血清炎性因子比较±s，pg/ml)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP>0.05

肝脏是机体重要免疫器官之一，炎症因子及其参与的免疫反应是抗结核药物性肝损伤发病过程中引起肝损伤的关键因素。TNF-α和IL-6等炎性因子由肝内单核细胞以及肝窦内吞噬细胞产生，TNF-α具有直接肝细胞毒性作用，可引起肝细胞凋亡坏死，另外，还可诱导IL-6和INF-γ等细胞因子产生。IL-6和INF-γ等细胞因子的增加又会促进TNF-α产生，使肝脏损伤进一步加重[17-18]。所以肝损伤的发生过程涉及到多种因素，炎症因子在其发生发展过程中起到一定作用。本研究观察了肝损伤患儿治疗前后血清炎性因子水平变化，结果显示，两组治疗后，血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平较治疗前均明显降低，且观察组血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平显著低于对照组，提示天晴甘平能有效降低机体炎症因子水平，减轻肝细胞损伤。

综上所述，吡嗪酰胺、利福平、异烟肼短程化疗方案治疗儿童肺结核抗结核效果较好，但肝损伤发生率偏高，天晴甘平的应用能有效改善肝损伤，具有一定肝保护作用，这可能与天晴甘平抗炎作用有关。