常见血管内栓塞材料的临床应用进展

李炜 倪才方

血管内栓塞术是指通过导管向靶血管内注入栓塞材料，使靶血管闭塞，从而达到预期治疗目的的一种技术。目前血管内栓塞术在临床上被广泛应用于阻塞靶血管治疗各种原因导致的出血、消除器官功能、治疗血管畸形及动静脉瘘等血管病，栓塞肿瘤供血血管和血流改道等多个方面。近二十年，栓塞材料的发展十分迅速，常见的血管内栓塞材料可分为固体栓塞材料与液体栓塞材料两大类。为取得更好的治疗效果，介入放射医生需要了解目前常见的各种栓塞材料的理化特性、优点及缺点。本文将对目前常见的血管内栓塞材料的特点与应用综述如下。

一、固体栓塞材料

固体栓塞材料可大致分为颗粒栓塞材料和机械栓塞材料。颗粒栓塞材料又可分为球形颗粒和非球形颗粒。球形颗粒形状规则且大小较为一致，而传统非球形颗粒多不规则且大小不一，不过目前已有新开发的大小较一致的非球形颗粒。相比于非球形颗粒，球形颗粒相互之间不易聚集，不易阻塞导管。同时，因大多数球形颗粒具有变形性，使得其可栓塞至更远端的血管[1]。弹簧圈是最常见的机械栓塞材料之一，一般以不同粗细的螺旋形弹簧丝制成。在导管内，弹簧圈伸长成直线状；脱离导管后，因弹簧的力量在血管内卷曲成团，从而阻塞血管。弹簧圈的优点在于能闭塞较大的血管，多用于周围血管主干及脑血管疾病的栓塞。实际应用时根据病变部位、血管粗细选择适当大小的弹簧圈是极为重要的。

1.聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）颗粒

目前，PVA已广泛应用于医学领域，其形状多不规则，相互之间易聚集。成品PVA颗粒多呈干燥的粉末状，可与造影剂和盐水混合制成悬液。栓塞过程中，颗粒聚集可能堵塞导管的。有研究者发现大部分PVA颗粒都要比所标称的要大[2]。

PVA颗粒可黏附于血管壁导致血流减慢，进而促进血栓形成并刺激产生炎症性异物反应，最终导致血管壁的坏死与纤维化[3]。目前，PVA颗粒主要应用于子宫肌瘤、下消化道出血、肝癌及其他富血供肿瘤的栓塞治疗。

PVA颗粒可造成永久性的栓塞，且使用经验较多。如有需要，可对同一区域进行重复栓塞。其缺点是颗粒间易聚集阻塞导管，颗粒聚集后可能导致非靶血管的栓塞。此外，其最大的缺点是大小和形状差异较大，导致栓塞的水平无法准确的被预测。

2.微球

微球的表面光滑、形状规整，致使其不易聚集，此外，微球具有一定的变形性，可顺利通过导管而不发生阻塞。微球栓塞血管的机制与PVA相似，可阻断血管内的血流并诱发血管壁的炎症、坏死及纤维化，但其导致的炎症反应较轻。

目前在售的微球种类繁多，但需要注意，即使大小相同，各种微球的物理与生物学特性也未必相同。临床使用的微球多预装于注射器内，栓塞前需要加入造影剂稀释制成悬浮液。将微球染色有利于操作和观察其沉降情况。硬度是微球重要的理化特性，能反映其抗压能力与弹性回复能力，微球的这一特性使其可以恢复原先的形状。硬度与弹性回复能力较弱时，微球可以通过狭窄的血管栓塞更远端的分支[4]。

三丙烯酸凝胶微球（即Embosphere）是第一种获批用于栓塞的微球，由美国Biosphere Medical公司生产。该公司还研制出了EmboGold、Quadrasphere与Hepasphere等微球。波士顿科技公司生产的Contour SE是由PVA材料制作而成，可以被压缩变形而顺应血管壁。Bead Block是由丙烯酰胺聚乙烯醇组成的大分子单体，内核为PVA水凝胶，外表面为亲水性分子，微球可被压缩。Embozene是CeloNova BioSciences公司生产，由水凝胶内心和Polyzene-F外层组成，后者具有消炎和抗菌作用。它是首个也是唯一一个每种尺寸的微球都着不同颜色的微球，共有10种规格，直径40～1300 μm。

上述微球的物理特性各有不同。硬度方面，Embosphere大于Bead Block和Embozene，后两者又大于Contour SE；黏粘弹性方面，Embozene大于Bead Block和Embosphere；弹性回复能力方面，Embosphere和Bead Block要远大于Contour SE；栓塞水平方面，Contour SE要比 Bead Block和Embozene更远，而后两者又较Embosphere栓塞的更远[4-5]。

目前微球多被用于栓塞各种富血供肿瘤，例如用于栓塞肝恶性肿瘤[6]。除此之外，微球还被用于有症状的子宫肌瘤的栓塞治疗[7-8]。一项研究分析了子宫动脉栓塞术后切除的子宫组织标本，对栓塞不同颗粒的栓塞水平进行比较，发现700～900 μm的微球所到达的位置要明显比PVA更远[9]。另有随机对照研究发现使用Embosphere栓塞后，磁共振图像显示子宫肌瘤的坏死率显著提高[10]。近期还有研究使用直径100～300 μm大小的微球对造成尿路梗阻的前列腺增生行前列腺动脉栓塞术，结果显示使用微球行前列腺动脉栓塞术可安全有效地缓解前列腺增生导致的尿路梗阻[11]。

除了栓塞肿瘤，微球还可被用于出血性疾病。施昌盛等[12]应用Embosphere栓塞治疗经保守治疗的大咯血取得了满意的疗效，有效止血率达96.15%。朱国庆等[13]则将Embosphere与碘油联用治疗原发性肝癌破裂出血，有效率达96%。此外，国内有学者使用微球栓塞甲状腺动脉治疗甲状腺机能亢进，患者的临床症状大多可缓解或消失，但长期疗效有待进一步观察[14]。

近年来，一些新型栓塞微球广泛用于临床，如载药微球与放射性微球等。载药微球又称药物洗脱微球，可在肿瘤部位持续、缓慢地释放化疗药物，使化疗药物在病灶部位长期维持有效浓度，同时降低全身药物浓度。载药微球可分为生物降解型与非生物降解型，大小多为30～900 μm，在肝细胞癌和肝转移癌的治疗中应用广泛，常负载的化疗药物有阿霉素、表阿霉素、柔红霉素及伊立替康等[15]。临床所使用的放射性微球的直径大多是15～35 μm，其杀伤肿瘤的机制在于：肿瘤的血供多大于正常组织，微球可较多的沉积于肿瘤内血管，对肿瘤进行内放射治疗，造成肿瘤组织的坏死。目前使用较多的是铱90放射性微球，主要应用于肝癌的治疗中[16]。

微球的栓塞水平具有可预见性，虽然其是一种永久性栓塞材料，但必要时仍可以对栓塞部位进行重复栓塞。也正因为微球可导致永久性栓塞，术者在操作时应密切关注颗粒是否存在返流，避免因微球返流导致异位栓塞，进而造成相应组织器官的缺血坏死。

3.明胶海绵颗粒

明胶海绵多由猪皮明胶制备，因此可以被机体吸收，其不溶于水，呈白色，本身无弹性但有一定的柔韧性，并可以吸纳数倍于自身重量的血液或其他液体。明胶海绵阻塞血管的机制是当其注入血管并使血管铸型后，为血栓的形成提供附着点，从而阻塞血管。多数经明胶海绵栓塞的血管可在3个月内再通。虽然明胶海绵是一种临时性的栓塞材料，但其仍可导致严重的并发症，如下肢栓塞等[17]。

Gelfoam是由美国Pharmacia&Upjohn公司生产并应用于临床的明胶海绵产品，Curaspon是荷兰Cura医疗公司的新产品。国内厂商艾力康公司生产的明胶海绵颗粒也已应用于临床。以国产的明胶海绵为例，直径从150 μm至2000 μm不等，共有6种规格可供选择。

明胶海绵作为一种实用且廉价的栓塞材料被广泛应用于大、中型血管的栓塞，特别在创伤性出血与医源性出血等需要暂时栓塞血管的情况下应用较多[18-19]。目前，许多外科手术采用明胶海绵颗粒作为栓塞材料行术前栓塞，如肾癌的术前栓塞[20]，此外，活检后用明胶海绵填塞穿刺针道，可有效地降低出血的可能性[21]。

作为栓塞材料，明胶海绵颗粒的应用已久，并积累了大量的临床经验。使用明胶海绵悬浆栓塞时需要避免返流与异位栓塞，此外，若明胶海绵内混入空气，可能会导致感染。

4.弹簧圈

弹簧圈的使用最早可以追溯至20世纪70年代中期，Goldstein等[22]将弹簧圈用于栓塞腹部肿瘤的供血血管。其栓塞机制是减慢血液流速，为血凝块提供附着点，进而导致血栓形成；此外，弹簧圈还可以造成血管壁损伤，促进凝血因子释放。

弹簧圈分为可脱与非可脱两大类，根据大小还可分为微弹簧圈与普通弹簧圈。可脱弹簧圈的优势是可回收及可重置。弹簧圈的形状有筒形、椎体形、塔形等。波士顿科学公司与库克公司生产了多种纤维线圈。其中由波士顿公司的可解脱带纤维毛弹簧圈栓塞系统可在最终释放前撤回弹簧圈。

微弹簧圈常应用于神经介入，其他的应用包括治疗出血、外周动脉瘤、封堵瘘口等[23-24]。Dudeck等[25]在一项前瞻性随机对照研究中对比了标准可推弹簧圈与可解脱带纤维毛弹簧圈在胃十二指肠动脉栓塞中的应用，综合考虑手术时间、透视剂量、血管阻塞时间及所需弹簧圈数量等方面后，更偏向于使用可解脱带纤维毛弹簧圈。此外，还有学者采用经皮穿刺微弹簧圈栓塞曲张的精索静脉，治疗效果与腔镜下精索静脉曲张切除术相似，但在并发症发生率方面更低[26]。

弹簧圈选用时需根据造影结果选择合适的大小。一般来说，弹簧圈会比靶血管大20%～30%。过小会导致弹簧圈向远端移位，过大则难以释放为理想的形状。弹簧圈移位是较为严重的并发症，文献报道发生率约3%[27-28]，感染较为少见，仅有个别病例报道[29]。

二、液体栓塞材料

1.碘化油

碘化油是使用最广泛的液体栓塞材料，可在X线下显示。1979年，日本学者Nakakuma等[30]最早用碘油栓塞参与肝癌供血的肝动脉，并在随后的随访中发现碘油仅存在于肿瘤部位，主要原因是碘油可选择性的沉积于肿瘤的血管和血窦内。此外，肿瘤组织缺乏Kupffer细胞，无法吞噬并清除异物，使得碘油能够长期存在于肿瘤血管内[31-32]。目前，对术中碘油的用量尚无明确的规定，专家共识提出应根据肿瘤的大小、肿瘤的血供情况、肿瘤供血动脉的多少决定碘油用量[33]。国内《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》提出碘油的一般用量为5～20 ml，一般不超过30 ml[34]。近年来，超液态碘化油（Ultra-fluid Lipiodol）备受青睐，与传统碘化油相比其组织相容性好、黏稠度小，栓塞后不良反应更轻。目前，限制超液态碘化油广泛应用的主要原因是其价格远高于普通碘油。

碘化油在肿瘤栓塞与化疗栓塞特别是肝癌的治疗中起着十分重要的作用。除了单独使用外，碘油还可与化疗药物混合成乳剂，使栓塞部位的药物浓度升高并更为缓慢地释放药物。常与碘油混合使用的化疗药物有阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素和顺铂等[35]。Lo等[36]进行的一项主要针对亚洲人群的随机对照研究证实使用碘油栓塞可显著延长不可切除肝癌患者的生存期。而在最近发表的一篇系统综述中，也肯定了碘油在肝癌化疗栓塞中的作用[37]。

2.正丁基-2-氰丙烯酸盐（N-butyl-2-cyanoacrylate，NBCA）

NBCA是一种液体组织粘合剂，其性状透明，可自由流动。当与离子型物质如血液中的电解质或生理盐水接触时，会迅速发生聚合形成长期不溶解的硬块[38]，其聚合速度取决于浓度。在NBCA中加入不同量的碘油可改变NBCA的浓度进而调整聚合时间，加入钽粉则可使其不透X射线。

使用NBCA进行栓塞时比较特殊，为防止NBCA在导管内聚合，需使用5%葡萄糖溶液不断地冲洗导管，装有NBCA的注射器还需与装有5%葡萄糖溶液的注射器与三通相连接。此外，因氰基丙烯酸酯可破坏聚碳酸酯材质，故需选用由聚丙烯制成的注射器推注。NBCA推注后应立即后退导管头端，以免导管黏在血管内无法撤出。导管一般在注入1～2次NBCA后发生堵塞。目前，NBCA主要用于颅内动静脉畸形和动静脉瘘的栓塞，还可应用于颅外肿瘤栓塞、门静脉栓塞及出血栓塞等[39-41]。

NBCA可造成永久性的血管闭塞，并引起血管壁的急性炎症反应，后发展为慢性炎症并伴纤维化[38]。NBCA的优势是栓塞后起效迅速，可完全阻塞血管，可永久性栓塞血管。而缺点则是使用NBCA栓塞要求操作者具有丰富的专业经验，若操作不当，易发生粘管。

3.Onyx液体栓塞系统

Onyx胶是由乙烯乙烯醇聚合物（EVOH）、二甲基亚砜（DMSO）和钽粉混合而成，DMSO作为EVOH的溶剂，钽粉的作用则是使其在X线下可见。当与血液接触时，其在血管内发生聚合使血管铸形。在售的Onyx胶根据黏度不同分为Onyx 18、Onyx 20、Onyx 34和Onyx 500。当Onyx的浓度较低时，其黏度也较低，使其可被注入较小的血管内。

Jahan等[42]通过对接受Onyx栓塞的动静脉畸形患者的病理分析证实：Onyx胶可部分或完全填充血管，栓塞术后1天的标本中可见轻度炎性反应及血管坏死。另有研究者单用Onyx胶或与弹簧圈联用治疗外周血管疾病。Graif等[43]使用Onyx胶成功治疗了8例腔内修补术后出现1型内漏的腹主动脉瘤患者。Müller-Wille等[44]报道了使用Onyx胶治疗13例创伤后出血的患者，出血部位包括骨盆、肾脏、肠系膜区、腹膜后及颈部等，其中有3例治疗中将Onyx胶与弹簧圈联用。Lenhart等[45]成功应用Onyx胶治疗16例胃肠道急性动脉出血的患者，术后未见相关并发症及肠管坏死。

Onyx胶作为一种非黏性的栓塞剂，推注时间更长，必要时可停止栓塞行血管造影。即便使用过程中出现Onyx返流至导管头部，也不会像NBCA一样黏住导管。Onyx胶的缺点主要是栓塞时需使用特定的导管与注射器，此外，DMSO是一种有毒物质，注射过快可能会导致血管痉挛与坏死。

综上所述，目前可供临床使用的栓塞材料种类繁多，不同栓塞材料的物理、化学性质大多不同，导致各种栓塞材料应用条件各有不同。熟悉这些栓塞材料的优点与缺点，并掌握其使用方法与作用机制，有助于在实际的临床应用中根据不同的需求正确地选择合适的栓塞材料，为患者带来更好的治疗效果。