左卡尼汀合成工艺改进

吴 静， 阎 欢， 刘九知， 于河舟

(东北制药集团股份有限公司， 辽宁 沈阳 110027)

左卡尼汀，又称左旋肉碱，化学名称：(R)-3-羟基-4-(三甲基胺基)丁酸盐，结构式为：

左卡尼汀为人体代谢所必需，被认为是“类维生素”的营养素，临床上有许多应用,对左卡尼汀缺乏症、心血管疾病、高血脂、透析的肾病、肝硬化和糖尿病等均有疗效或辅助治疗作用，已被世界卫生组织规定为法定多用途营养剂，我国卫生部也已将左卡尼汀列入营养强化剂.

目前文献报道左卡尼汀的制备方法概括划分为化学合成法[1-5]、提取法[6]和生物合成法[7-8].提取法和生物合成法由于提取纯化的步骤较多，且产量较低，难以形成规模生产.

近期报道的化学合成法主要有以下4种：(a)以环氧氯丙烷为起始原料，采用(S)-Salen Co 催化剂经过动力学拆分得到右旋环氧氯丙烷，其与三甲胺盐酸盐反应制得季铵盐，再和氰化钠反应，经过水解得到左卡尼汀[1]；(b)以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，在手性催化剂{[Ru(p-cymene)I(+)TMBTP]I}作用下,于高温经催化氢化制得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,再与质量分数为45 %的三甲胺水溶液在高温反应24 h转化为左卡尼汀[2]；(c)以氯乙醛和乙烯酮为原料，在催化剂三甲硅基奎宁作用下，合成β-内酯，进一步与三甲胺反应生成左卡尼汀[3]；(d)以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，在手性催化剂L-酒石酸修饰的Ni-B/SiO作用下低温氢化还原，得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，再与质量分数为33 %的三甲胺反应生成左卡尼汀[4-5].

方法(a)工艺路线长，设备投资大，并且用到剧毒氰化钠，危险性强，环境不友好，三废处理困难，并且需要拆分，造成收率低且制造成本高.方法(b)已申请专利，采用的{[Ru(p-cymene)I(+)TMBTP]I}手性催化剂没有工业化生产，制备工艺复杂，成本极高，不能用于工业化生产；其用质量分数为45 %的三甲胺水溶液进行胺化、水解制备左卡尼汀，存在温度高、反应时间长，导致副反应多、杂质多、收率低(仅为有70 %)等问题.方法(c)路线优点是原料易得，价格便宜，缺点是乙烯酮为有毒气体，不易保存，操作条件苛刻，催化剂三甲硅基奎宁不易得，且有毒.方法(d)虽然申请了中国专利，但有文献报道对映体选择性差，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的纯度低，且催化剂L-酒石酸修饰的Ni-B/SiO2没有销售.

目前有文献[9]报道以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料，以甲醇为反应溶剂，在90～120 ℃条件下，采用高效廉价的Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]手性还原剂不对称氢化得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯，收率为95 %.该方法所得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯的纯度高，且催化剂Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]有市售.虽然该文献合成目标为(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯，而且没有进一步合成下游系列产品，但对我们进行左卡尼汀的合成工艺改进提供了很好的借鉴.

在查阅、分析和综合大量文献的基础上，对左卡尼汀合成工艺进行改进：以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，以乙醇为反应溶剂，在60 ℃条件下，采用Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]手性还原剂不对称氢化得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，收率为98 %；再采用氢氧化钾与质量分数为25 %的三甲胺水溶液的混合物在室温条件下“一锅法”进行胺化、水解，制备左卡尼汀.该方法收率高，避免使用剧毒的氰化钠，环境友好，三废易于治理.“一锅法”制备左卡尼汀操作简单，温度适宜，避免了由于温度高、反应时间长所导致的副反应多、杂质多、收率低等问题，适合工业化大生产.

左卡尼汀的合成路线：

1 实验部分

1.1 主要仪器和药品

Waters′ ACQUITY UPLC-Xevo TQ 超高效液相色谱-质谱联用仪，沃特世科技(上海)有限公司；SGW X-4显微熔点仪，上海安亭科学仪器厂；SGW-2自动恒温旋光仪，上海仪分科学仪器有限公司.

4-氯乙酰乙酸乙酯，浙江兰溪市灵申化工厂生产；Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]，北京伊诺凯科技有限公司生产；其他试剂均由天津博迪化工股份有限公司生产，所用试剂均为分析纯.

1.2 合 成

1.2.1 (R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的合成

向0.5 L氢化高压釜中加入4-氯乙酰乙酸乙酯100 g(0.608 mol)、催化剂Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]0.1 g和88 g乙醇，密闭反应釜，通氢气置换反应釜中的空气3次，保持反应釜的压力为5 MPa，升温至60 ℃，搅拌1 h，然后降温至室温.反应液减压浓缩，剩余棕色油状物高真空蒸馏，在压力达到并稳定在5 mmHg时，接收沸程在93～95 ℃的馏出物，得无色透明液体(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯99.2g,收率98.0 %，旋光纯度为99 %.

1.2.2 左卡尼汀化合物的制备

将300 g纯化水加入到1 000 mL 四颈瓶中，室温条件下加入38.3 g(0.683 mol)氢氧化钾，搅拌至固体全溶.滴加质量分数为25 %的三甲胺水溶液240 g.滴毕，继续滴加99.2 g(0.595 mol)(R)-4-氯3-羟基丁酸乙酯.滴加结束后继续反应12 h.滴加浓盐酸调pH值为6，用732型阳离子树脂柱纯化.

加入反应液，控制柱下流速≤0.5 L/h，加料毕，向树脂柱中加入纯化水，开始控制柱下流速≤0.5 L/h，测柱下排液pH值为6时结束.加入质量分数为4 %～6 %的稀氨水，控制柱下流速≤0.2 L/h，当柱下排液的pH值为7时开始接收，pH值>8停止接收.接收液旋干，得白色固体左卡尼汀产品86.4 g，收率90.1 %，总收率88.3 %，比旋度为-29.8°(c=1,H2O).经过质谱(图1)和熔点方法确认了结构，LC-MS:M=161；熔点：204.5～206.3 ℃.

图1 质谱

2 结果与讨论

2.1 工艺优化

为了寻找合成(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的最佳工艺条件，分别考察了催化剂Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]的用量、反应温度和反应压力对纯度和收率的影响.

2.1.1 催化剂Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]用量对还原产物光学纯度的影响

只改变Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]催化剂用量，其余反应条件同1.2.1，考察催化剂Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]用量对还原产物光学纯度的影响，结果见表1.由表1可见：既保证光学纯度又考虑成本，Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]催化剂在此反应条件下的最佳用量为0.1 g.

表1 催化剂Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]用量对还原产物光学纯度的影响

2.1.2 反应温度对反应时间和收率的影响

只改变反应温度，其余反应条件同1.2.1，考察还原反应温度对还原反应时间和收率的影响，结果见表2.由表2可见：反应温度为60 ℃可使还原反应获得的收率最高，为98.0 %，反应温度过高或过低对反应收率均产生负面影响.

表2 反应温度对反应时间和收率的影响

2.1.3 反应压力对还原反应时间的影响

只改变反应压力，其余反应条件同1.2.1，考察反应压力对还原反应时间的影响，结果见表3.由表3可见：综合反应效率与安全，在此条件下的最佳反应压力为5 MPa.

表3 反应压力对反应时间的影响

2.2 实验结果

综上所述，合成(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的最佳条件为：原料4-氯乙酰乙酸乙酯为100 g时，催化剂Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]用量为0.1 g，反应温度为60 ℃，反应压力为5 MPa，反应时间为1 h，收率98.0 %.

3 结 论

采用4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，在Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]催化下以乙醇为反应溶剂，经过手性还原反应制得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，再采用氢氧化钾和质量分数为25 %的三甲胺水溶液的混合物在室温条件下“一锅法”进行胺化、水解制备左卡尼汀，并且考察了合成(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的最佳反应条件，总收率88.3 %，比现有的合成工艺收率显著提高. 摒弃了现有左卡尼汀合成工艺步骤繁琐、需要用到剧毒氰化物的不利因素，全新的左卡尼汀合成工艺原料易得，操作简单，绿色环保，适合工业化生产.

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