维持性血液透析患者贫血治疗效果的影响因素分析

王梦平，曾炎，王明初，温向琼，吴蔚华，甘林望，秦露丹，丁静雅，刘建,

(1西南医科大学附属医院，四川泸州 646000；2西南医科大学附属中医医院；3泸州市人民医院)

维持性血液透析患者贫血治疗效果的影响因素分析

王梦平1，曾炎2，王明初3，温向琼1，吴蔚华1，甘林望1，秦露丹1，丁静雅1，刘建1,2

(1西南医科大学附属医院，四川泸州 646000；2西南医科大学附属中医医院；3泸州市人民医院)

目的分析维持性血液透析(MHD)患者贫血治疗效果的影响因素。方法337例终末期肾脏疾病患者按照贫血指南标准分为未达标组179例(Hb<110 g/L)和达标组158例(Hb≥110 g/L)，采用单因素分析法比较两组临床资料，多因素Logistics回归分析法分析贫血治疗效果的影响因素。结果达标组糖尿病者占18.4%、血液灌流(HP)频率≥2 h/月者占50.6%、服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)者占35.4%、超敏C反应蛋白(hs-CRP)(2.21±3.12)mg/L、血液透析(HD)前血磷(1.93±0.65)mmol/L、HD前血白蛋白(39.76±3.11)g/L、转铁蛋白饱和度(TSAT)>0.2者占91.8%、单室尿素清除指数(spKt/V)1.38±0.27，未达标组分别为27.9%、35.2%、53.1%、(3.92±4.42)mg/L、(1.77±0.58)mmol/L、(38.38±3.38)g/L、82.7%、1.30±0.29，两组比较，P均<0.05。spKt/V、HP频率、服用ACEI/ARB、TSAT、hs-CRP、HD前血白蛋白与贫血治疗效果相关，其中spKt/V、HP频率≥2 h/月、TSAT>0.2、HD前血白蛋白是贫血治疗效果的保护因素，hs-CRP和服用ACEI/ARB是贫血治疗效果的危险因素。结论MHD患者贫血治疗达标率低，透析不充分、血液灌流不足、服用ACEI/ARB、铁缺乏、炎症状态、营养不良可能是贫血治疗效果的影响因素。

血液透析；贫血；单室尿素清除指数；血液灌流频率；血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；转铁蛋白饱和度；超敏C反应蛋白；血液透析前血白蛋白

维持性血液透析(MHD)是终末期肾脏疾病患者主要的肾脏替代治疗方式，而贫血是常见的并发症之一，严重贫血影响了患者的预后及生活质量，增加了患者的病死率。透析预后与时间模型研究[1]提示，血红蛋白(Hb)每升高10 g/L，患者的病死率及住院率分别降低10%和12%。目前，促红细胞生成素(EPO)和铁剂的应用显著改善了MHD患者的贫血状况，但仍有大量患者Hb水平较低。根据2012年改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病(CKD)贫血指南MHD患者贫血治疗达标标准[2]，我国MHD患者贫血治疗达标率仅为36.7%。本研究对泸州地区179例行MHD但贫血治疗未达标患者的临床资料进行回顾性分析，分析贫血治疗效果的影响因素，旨在为MHD患者的贫血治疗提供流行病学资料。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1～5月在泸州市三家大型医院行MHD的终末期肾脏疾病患者337例，男158例，女179例；年龄(55.29±13.87)岁。纳入标准：①18周岁以上；②MHD治疗时间>3个月；③最近1个月内未调整透析方式、调节钙磷代谢的药物、铁剂、左卡尼汀、EPO的用量。排除标准：①患有自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞抗体相关血管炎、干燥综合征等)，且近1个月存在活动性；②近1个月有严重的活动性肝病、急慢性感染性疾病；③患有恶性肿瘤、血液系统疾病；④近1个月有需要治疗的急性和慢性出血病史、溶血病史以及输血史；⑤行甲状旁腺切除并移植的患者；⑥近1个月透析导管或内瘘堵塞，影响正常透析。根据2012年改善全球肾脏病预后组织CKD贫血指南标准[2]将入选患者分为未达标组(Hb<110 g/L)和达标组(Hb≥110 g/L)。

2 结果

达标组糖尿病者占18.4%、HP频率≥2 h/月者占50.6%、服用ACEI/ARB者占35.4%、hs-CRP(2.21±3.12)mg/L、HD前血磷(1.93±0.65)mmol/L、HD前血白蛋白(39.76±3.11)g/L、TSAT>0.2者占91.8%、spKt/V 1.38±0.27，未达标组分别为27.9%、35.2%、53.1%、(3.92±4.42)mg/L、(1.77±0.58)mmol/L、(38.38±3.38)g/L、82.7%、1.30±0.29，两组比较，P均<0.05；达标组男性占49.74%、年龄(54.56±13.58)岁、透析龄(31.53±25.29)个月、HD频率≥12 h/周者占70.3%、HDF频率≥12 h/月者占27.8%、使用高通量透析器者占71.4%、使用低分子肝素者占85.4%、EPO(6 020.97±4 864.54)IU/W、使用静脉铁剂(60.13±121.53)mg/月、TG(1.90±1.42)mmol/L、TC(3.84±0.86)mmol/L、LDL-C(2.07±0.72)mmol/L、HDL-C(1.12±0.33)mmol/L、SF(347.83±220.36)ng/mL、PTH(485.31±349.09)pg/mL、HD前血钠(139.05±3.04)mmol/L、HD前血钾(5.10±0.95)mmol/L、HD前血镁(1.09±0.16)mmol/L、HD前血钙(2.12±0.25)mmol/L、HD前血CO2(20.34±3.97)mmol/L、HD前血尿酸(452.03±98.19)μmol/L，未达标组分别为43.15%、(55.94±14.13)岁、(33.10±26.93)个月、65.9%、22.9%、81.6%、84.9%、(6741.97±4535.27)IU/W、(64.25±118.30)mg/月、(1.65±1.02)mmol/L、(3.77±1.02)mmol/L、(1.07±0.69)mmol/L、(1.09±0.33)mmol/L、(401.00±276.34)ng/mL、(467.19±371.33)pg/mL、(139.70±3.79)mmol/L、(4.94±0.97)mmol/L、(1.07±0.14)mmol/L、(2.12±0.22)mmol/L、(20.21±3.87)mmol/L、(443.93±102.43)μmol/L，两组比较，P均>0.05。

以HP频率、ACEI/ARB、糖尿病、hs-CRP、HD前血白蛋白、HD前血磷、TSAT、spKt/V为自变量，以Hb是否达标作为因变量，进行多因素Logistics回归分析。结果显示spKt/V、HP频率、服用ACEI/ARB、TSAT、hs-CRP、HD前血白蛋白与贫血治疗效果相关，其中spKt/V、HP频率≥2 h/月、TSAT>0.2、HD前血白蛋白是贫血治疗效果的保护因素，hs-CRP和服用ACEI/ARB是贫血治疗效果的危险因素(详见表1)。

表1 影响MHD患者贫血治疗效果的多因素Logistics回归分析结果

3 讨论

贫血是MHD患者最常见并发症之一，是MHD患者合并心血管并发症的独立危险因素[4]。贫血的纠正与患者的预后直接相关，合并贫血的CKD患者生活质量降低、心血管疾病和认知功能损害的发生率增加、住院率和病死率增加[4,5]。流行病学研究显示，美国MHD患者贫血治疗达标的比例为58.8%，西班牙、澳大利亚、新西兰分别为69%、64%、64%[1]。2014年全国血液净化病例信息登记系统信息分析显示，中国MHD患者贫血治疗达标仅为36.7%。泸州市MDH患者贫血治疗达标率为45.9%，高于全国平均水平，但相比于其他国家还有很大差距，因此贫血仍是MHD患者和肾内科医师值得关注的问题。

普通HD可清除低分子的促红细胞生成素抑制物，提高红细胞生成素的治疗效应[6]。Ifudu等[7]发现，持续行HD 6周增加患者平均尿素下降率，红细胞压积升高。张渊等[8]发现，Kt/V升高的患者贫血状况得到有效改善，重组人EPO使用剂量可明显减少。本研究单因素分析结果显示达标组spKt/V高于未达标组，多因素Logistics回归分析显示spKt/V是贫血治疗效果的保护因素，因此透析不充分可能是加重MHD患者贫血的原因之一。

既往研究[9]表明，HP可以更好的改善贫血，其机制可能与HP能更有效清除血液中β2-微球蛋白、PTH、瘦素等大分子代谢产物，从而减少对EPO产生和红细胞生成的损伤有关。王文素等[10]发现，HD联合HP可提高慢性肾衰竭患者透析充分性，降低患者的炎症介质水平，同时升高Hb、白蛋白水平，使患者的贫血及营养状态得以改善。本研究多因素Logistics回归分析显示，HP频率≥2 h/月是贫血治疗效果的保护因素，提示适当提高HP频率有望提高MHD患者贫血治疗达标率。

ACEI/ARB是治疗MHD患者高血压的常用药物，但近年研究表明ACEI/ARB类药物可能与贫血有关。Cheungpasitporn等对RAS抑制剂与贫血的关系进行了Meta分析，结果提示RAS抑制剂(包括ACEI和ARB)的使用和贫血存在显著相关性，并建议使用RAS抑制剂时检测血液学指标[11]。另研究发现，ACEI可减少HD患者血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平，从而导致内源性EPO水平和红细胞生成减少，但低剂量ACEI或ARB对于HD患者贫血的纠正无负面效应，只有高剂量(20 mg/d)ACEI才会抑制EPO。既往研究提示，ACEI/ARB可能促进红细胞生成刺激剂低反应性，其可能机制为抑制AngⅡ诱导的EPO释放、增加血浆中N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸水平，后者可抑制多能造血干细胞的生长和募集[3,11]。本研究多因素Logistics回归分析显示，使用ACEI/ARB是贫血治疗效果的独立危险因素，但目前关于ACEI/ARB与贫血的关系仍存在争议，因此当使用ACEI/ARB类药物的MHD患者出现难以纠正的贫血时，应警惕该类药物对贫血的影响。

铁是合成Hb的基本原料，胃纳欠佳、微炎症状态、氧化应激等原因常导致CKD患者存在一定程度的铁缺乏[12]；而铁缺乏是导致EPO治疗反应差的主要原因，给予充足的铁剂补充，不仅可以改善贫血，还可以减少EPO使用剂量[13]。泸州地区铁剂使用率与全国平均水平相当(26.9%)，但明显低于其他发达国家水平(比利时为89.9%，日本为38%)[1]。本研究中达标组TSAT>0.2比例高于未达标组，多因素Logistics回归分析显示TSAT>0.2是贫血治疗效果的保护因素，提示铁剂补充不足可能是泸州地区MHD患者贫血治疗达标率低的原因之一，肾内科医师需广泛动员铁缺乏患者使用铁剂。

文献[14,15]报道，无急性感染和其他明显全身性炎症的HD患者仍存在CRP异常升高，提示MHD患者体内存在异常炎症反应。尿毒症患者的炎症状态可能是由于肾脏对促炎因子(肿瘤坏死因子α、IL-1、IL-6)的排泄减少、晚期糖基化终末产物堆积、羰基应激、氧化应激、机体存在潜在感染、使用生物不兼容的透析膜等原因引起[16]。Barany等[17]发现，血清hs-CRP水平与EPO应答水平呈负相关，当MHD患者Hb接近120 g/L时，血清hs-CRP≥20 mg/L者的EPO使用量较血清hs-CRP<20 mg/L者高80%。杨福燕等[18]发现，贫血治疗达标患者的CRP水平明显低于未达标者。既往有研究[19]表明，炎症能降低骨髓对EPO的反应性、抑制红细胞生成以及促进红系祖细胞凋亡。本研究多因素Logistics回归分析显示hs-CRP是贫血治疗效果的独立危险因素，因此慢性炎症状态可能是加重MHD患者贫血和促进EPO抵抗的因素。

MHD患者因胃纳欠佳而普遍存在营养不良，营养不良造成红细胞生成原料不足、储存铁减少，是贫血原因之一。血浆白蛋白是反映患者营养状态的生化指标[20]。Di Iorio等[21]发现，低蛋白血症是MHD患者贫血治疗效果的独立危险因素，且与EPO使用剂量呈明显相关性。国内既往研究[18]亦证实，营养不良与贫血治疗疗效密切相关。本研究多因素Logistics回归分析显示HD前血白蛋白是MHD患者贫血治疗效果的保护因素，因此营养不良可能加重MHD患者贫血状况，MHD患者需合理安排膳食，避免发生营养不良。

综上所述，MHD患者贫血治疗达标率低，透析不充分、HP不足、服用ACEI/ARB、铁缺乏、炎症状态、营养不良可能是贫血治疗效果的影响因素。因此，对于MHD贫血患者，应提高透析充分性、保证充足的HP时间，谨慎使用ACEI/ARB，推广铁剂使用，改善炎症状态、纠正营养不良，以期提高贫血治疗达标率，减少患者住院率、病死率，提高患者生活质量。

[1] Pisoni RL, Bragg-Gresham JL, Young EW, et al. Anemia management and outcomes from 12 countries in the dialysis outcomes and practice patterns study (DOPPS)[J]. Am J Kidney Dis, 2004,44(1):94-111.

[2] Group KW. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease[J]. Kidney Int, 2012,2(Suppl):288-291.

[3] 陈香美,孙雪峰,蔡广研,等.重组人促红细胞生成素在肾性贫血中合理应用的专家共识[J].中国血液净化,2007(8):440-443.

[4] Lefebvre P, Vekeman F, Sarokhan B, et al. Relationship between hemoglobin level and quality of life in anemic patients with chronic kidney disease receiving epoetin alfa[J]. Curr Med Res Opin, 2006,22(10):1929-1937.

[5] Locatelli F, Pisoni RL, Combe C, et al. Anaemia in haemodialysis patients of five European countries: association with morbidity and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS)[J]. Nephrol Dial Transplant, 2004,19(1):121-132.

[6] Vanholder R, De Smet R, Hsu C, et al. Uremic toxicity: the middle molecule hypothesis revisited[J]. Semin Nephrol, 1994,14(3):205-218.

[7] Ifudu O, Feldman J, Friedman EA. The intensity of hemodialysis and the response to erythropoietin in patients with end-stage renal disease[J]. N Engl J Med, 1996,334(7):420-425.

[8] 张渊,孟祥龙,洪大情,等.维持性血液透析患者透析充分性与肾性贫血的关系[J].中国血液净化,2014,13(4):311-332.

[9] 宋发超.血液灌流在透析患者肾性贫血治疗中的作用及影响因素[J].重庆医学,2012(17):1753-1755.

[10] 王文素,周建伟,张倩,等.血液灌流对维持性血液透析患者肾性贫血和微炎症状态的影响[J].河北医科大学学报,2016,37(5):585-588.

[11] Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Chiasakul T, et al. Renin-angiotensin system inhibitors linked to anemia: a systematic review and meta-analysis[J]. QJM, 2015,108(11):879-884.

[12] Kalantar-Zadeh K, Aronoff GR. Hemoglobin variability in anemia of chronic kidney disease[J]. J Am Soc Nephrol, 2009,20(3):479-487.

[13] 中国医师协会肾内科医师分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组.肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2014修订版)[J].中华肾脏病杂志,2014,30(9):712-716.

[14] Yeun JY, Levine RA, Mantadilok V, et al. C-Reactive protein predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis, 2000,35(3):469-476.

[15] Zimmermann J, Herrlinger S, Pruy A, et al. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients[J]. Kidney Int, 1999,55(2):648-658.

[16] Kaysen GA, Eiserich JP. Characteristics and effects of inflammation in end-stage renal disease[J]. Semin Dial, 2003,16(6):438-446.

[17] Barany P, Divino Filho JC, Bergstrom J. High C-reactive protein is a strong predictor of resistance to erythropoietin in hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis, 1997,29(4):565-568.

[18] 杨福燕,魏崇一,庞家亮,等.新乡地区维持性血液透析患者贫血现况调查及相关因素分析[J].国际移植与血液净化杂志,2012,10(5):33-38.

[19] Macdougall IC, Cooper AC. Hyporesponsiveness to erythropoietic therapy due to chronic inflammation[J]. Eur J Clin Invest, 2005,35(Suppl 3):32-35.

[20] 黎磊石,刘志红.中国肾脏病学(下册)[M].北京:人民军医出版社,2008:1358-1380.

[21] Di Iorio B, Cirillo M, Bellizzi V, et al. Prevalence and correlates of anemia and uncontrolled anemia in chronic hemodialysis patients-the campania dialysis registry[J]. Int J Artif Organs, 2007,30(4):325-333.

InfluencingfactorsofanemiatreatmentinmaintenancehemodialysispatientsWANGMengping1,ZENGYan,WANGMingchu,WENXiangqiong,WUWeihua,

GANLinwang,QINLudan,DINGJingya,LIUJian

(1AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Sichuan646000,China)

ObjectiveTo analyze the influencing factors of anemia treatment in maintenance hemodialysis (MHD) patients.MethodsTotally 337 cases of patients with end-stage renal disease were divided into the substandard group of 179 cases (Hb<110 g/L) and standard group of 158 cases (Hb≥110 g/L) according to anemia guidelines. Single factor analysis was used to compare the clinical data of two groups, and the Multi-factor Logistic regression analysis was used to compare the influencing factors for anemia treatment.ResultsIn the standard group, patients with diabetes accounted for 18.4%, with hemoperfusion (HP) frequency more than 2 h/month accounted for 50.6%, patients who took angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI)/angiotensin II receptor antagonist (ARB) accounted for 35.4%, the high sensitive C reactive protein (hs-CRP) was (2.21±3.12) mg/L, the serum phosphorus before hemodialysis was (1.93±0.65) mmol/L, and the serum albumin before hemodialysis was (39.76±3.11) g/L, patients with transferrin saturation (TSAT) >0.2 accounted for 91.8%, and the single chamber urea clearance index (spKt/V) was 1.38±0.27; in the substandard group, the above indexes were separately 27.9%, 35.2%, 53.1%, (3.92±4.42) mg/L, (1.77±0.58)mmol/L, (38.38±3.38) g/L, 82.7%, and 1.30±0.29; the differences were statistically significant between these two groups (allP<0.05). The SpKt/V, frequency of HP, taking ACEI/ARB, TSAT, hs-CRP, and serum albumin before HD were related to anemia treatment, during which, spKt/V, frequency of HP>2 h/ month, TSAT>0.2, serum albumin before HD were the protective factors for anemia treatment, and taking ACEI/ARB and hs-CRP were risk factors for anemia treatment.ConclusionsStandard-reaching rate of anemia treatment in MHD patients is low. Further more, inadequate dialysis, inadequate blood perfusion, taking ACEI/ARB, iron deficiency, inflammation, and malnutrition may be the influencing factors for anemia treatment.

hemodialysis; anemia; single chamber urea clearance index; blood perfusion frequency; angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor antagonist; transferrin saturation; hypersensitive C reactive protein; serum albumin before hemodialysis

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.47.017

R459.5

B

1002-266X(2017)47-0056-04

四川省教育厅科研计划(14ZA0136)。

刘建(E-mail: 834300205@qq.com)

2017-07-20)