苦碟子注射液静滴辅助替米沙坦口服治疗早期糖尿病肾病效果观察

杨茵,徐谷根

(广东省第二人民医院，广州 510000)

苦碟子注射液静滴辅助替米沙坦口服治疗早期糖尿病肾病效果观察

杨茵,徐谷根

(广东省第二人民医院，广州 510000)

目的观察苦碟子注射液静滴辅助替米沙坦口服治疗早期糖尿病肾病的疗效。方法将148例早期糖尿病肾病患者随机分为观察组和对照组各74例。两组均接受糖尿病的常规治疗并口服替米沙坦；观察组加用苦碟子注射液30 mL，加入250 mL生理盐水静滴，1次/d。观察两组临床疗效，检测两组患者治疗前后血肌酐、24 h尿微量白蛋白泛素-核糖体融合蛋白52(UbA52)、a-Klotho蛋白。结果观察组显效59例、有效14例、无效1例，总有效率98.6%。对照组分别为40、25、9例，总有效率87.8%。观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。两组患者治疗后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白均较治疗前下降(P均<0.05)。观察组患者治疗后血清肌酐和24h尿微量白蛋白均低于对照组治疗后(P均<0.05)。与治疗前相比，两组患者治疗后血清UbA52水平下降，a-Klotho蛋白水平升高(P均<0.05)。与对照组治疗后相比，观察组患者治疗后血清UbA52水平更低，a-Klotho蛋白水平更高(P<0.05)。结论苦碟子注射液静滴辅助替米沙坦治疗早期糖尿病肾病效果好于单用替米沙坦。

苦碟子；替米沙坦；糖尿病肾病；血清泛素-核糖体融合蛋白52；a -Klotho蛋白

糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病患者(T2DM)最常见、最严重的微血管慢性并发症，已成为慢性肾功能衰竭的常见原因，也是糖尿病患者主要死因之一[1]。在早期DN即微量白蛋白尿期，进行积极的干预有望阻止或延缓病程向临床蛋白尿期发展，对改善预后有重要意义[2]。替米沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类口服降压药物。替米沙坦能够阻断血管紧张素Ⅱ的产生，改善DN肾小球血流异常，是治疗DN的常用药物。但是DN的发病机制种类较多，不仅表现为肾小球血流动力学出现异常，还受到炎症因子及各种生长因子、氧化应激等因素影响，故替米沙坦单药口服治疗DN疗效欠佳。苦碟子主要成分为腺昔、黄酮、异黄铜，可有效清除自由基，起到抗氧化应激的作用。泛素-核糖体融合蛋白52(UbA52) 是由Dihazi等[3]首次发现，是诊断早期DN的生物学标志物。Klotho蛋白是近期发现的和衰老密切相关的蛋白，在糖尿病肾病中,肾脏klotho的表达降低,并且通过调节磷酸盐代谢、抗氧化应激、抗肾脏纤维化、抗肾小球肥大、抗凋亡、抗炎症等途径保护肾功能，是糖尿病肾病重要的调节蛋白[4]。本研究观察了苦碟子注射液静滴联合替米沙坦治疗早期DN的疗效及对血清泛素-核糖体融合蛋白52(UbA52)、a-Klotho蛋白表达的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年11月～2016年11月收治的148例DN患者，按Mogensen的DN分期[5]均属早期DN，即尿白蛋白 30～300 mg/24 h。排除标准：①合并糖尿病急性并发症如：糖尿病酮症、高血糖高渗透压综合征、合并发热、感染等。②合并急性心脑血管疾病。③合并泌尿系统疾病:肾结石、急慢性肾炎、肾病综合征(非糖尿病性)。④合并充血性心衰、肝功能不全、风湿性疾病、血液系统疾病、妊娠、肿瘤、骨折、原发性甲状旁腺功能亢进。⑤服用糖皮质激素、免疫抑制剂及肾毒性药物。⑥因剧烈运动、严重高血压等引起的蛋白尿者。其中男78例、女70例，年龄(56.11±9.95)岁，病程( 10.8±8.1)年，BMI(26.76±2.44)kg/m2。合并高血压29例、冠心病9例。总胆固醇(4.16±1.08)mmol/L，甘油三酯(1.55±0.42)mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(2.54±0.74)mmol/L，空腹血糖(7.89±0.69)mmol/L，餐后血糖(10.89±0.63)mmol。血肌酐(79.36±11.98)mol/L，24 h尿微量白蛋白(100.05±25.96)mg/L。所有患者随机分为观察组和对照组各74例。本研究已经医院伦理委员会批准。患者均签署知情同意书。

1.2 糖尿病治疗及替米沙坦、苦碟子注射液应用方法 患者均先接受糖尿病常规治疗，包括胰岛素降糖治疗、控制饮食、适当运动、健康教育。对照组在此基础上口服替米沙坦(江苏万邦生化医药股份有限公司)40 mg，1/d，连续使用3周；观察组在对照组基础上加用苦碟子注射液(通化华夏药业有限责任公司) 30 mL，加入250 mL生理盐水静滴，1次/d，3周为1疗程。

1.3 疗效判定方法 患者临床症状体征消失，24 h尿微量白蛋检测较治疗前减少40%以上为显效。患者临床症状体征明显好转，24 h尿微量蛋白较前减少10%～39%为有效。患者临床症状体征无变化，24 h尿微量蛋白较治疗前减少10%以下甚至上升为无效[6]。以显效和有效病例计算总有效率。

1.4 血清肌酐、24 h尿微量白蛋白检测方法 两组患者治疗前后均采用苦味酸法检测血肌酐。采用免疫比浊法检测24 h尿微量白蛋白，仪器为中佳电光仪器分公司的GC-12001放射免疫计数器。按仪器说明书操作。

1.5 血清UbA52、a-Klotho蛋白检测方法 治疗前后清晨空腹抽取两组患者肘静脉血5 mL，采用ELISA法检测血清UbA52、a-Klotho蛋白。人血清UbA52试剂盒由华夏远洋商城提供，人血清a-Klotho蛋白试剂盒由南京建成生物有限公司提供，均按照说明书进行操作。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组显效59例、有效14例、无效1例，总有效率98.6%。对照组分别为40、25、9例，总有效率87.8%。观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白比较 见表1。两组患者治疗后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白均较治疗前下降(P均<0.05)。观察组患者治疗后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白均低于对照组治疗后(P均<0.05)。

2.3 两组患者血清UbA52和a-Klotho蛋白水平比较 见表2。

表1 两组治疗前后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05。

与治疗前相比，两组患者治疗后血清UbA52水平下降(P均<0.05)，a-Klotho蛋白水平升高(P均<0.05)。与对照组治疗后相比，观察组患者治疗后血清UbA52水平更低(P<0.05)，a-Klotho蛋白水平更高(P<0.05)。

表2 两组治疗前后血清UbA52和a-Klotho蛋白比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05。

3 讨论

DN是慢性肾脏病的主要病因，已经成为终末期肾病透析治疗的首要病因[7]。我国糖尿病肾病的患病率增长快速，且DN患者心血管疾病的发病率和病死率均明显升高，因此寻找有效的治疗方法，对于提高糖尿病患者的生存率，改善其生活质量具有重要意义。目前糖尿病肾病的病因及发病机制均未彻底明确，通常认为其与糖脂代谢紊乱、氧自由基攻击、肾内血流动力学异常、某些细胞因子及遗传基因等有关[8]。替米沙坦通过降低糖尿病患者的血压，降低肾小球内高压力、高滤过、高灌注状态，改善肾脏血流动力学状态，改善肾小球滤过膜选择通透性，减少蛋白尿[9],并能抑制系膜细胞增殖和基底蛋白产生，防止肾间质纤维化，从而有效保护肾脏[10]。本研究结果显示，对照组患者在应用替米沙坦治疗后与治疗前比较，24 h尿微量白蛋白和血清肌酐水平均明显下降；a-Klotho蛋白水平较治疗前升高，UbA52水平与治疗前比较显著下降。说明替米沙坦对于糖尿病肾病具有一定的治疗效果。

苦碟子注射液是以天然草本植物苦碟子为原料精制而成的静脉注射液，其主要成分为腺昔、黄酮、异黄铜，其通过增加组织血液灌注量，改善微循环及组织细胞代谢，降低清除有害氧自由基，防止组织再灌注性损伤，能降低血黏度，抗血小板聚集，增加红细胞变形能力，增加纤维蛋白溶解酶活性增加血栓溶解，减少血栓形成等[11]。本研究结果显示，加用苦碟子注射液的观察组总有效率高于对照组，血清肌酐和24 h尿微量白蛋白水平低于对照组，说明苦碟子注射液辅助替米沙坦治疗糖尿病肾病效果满意。

UbA52是泛素与核糖体蛋白融合而成的一种蛋白，目前认为泛素核糖体融合蛋白与某些疾病相关基因或者蛋白的增多呈正相关[12]。Sun等[13]首次在动物实验中发现糖尿病肾病小鼠肾组织中UbA52表达增加，证实UbA52在肾小管中表达且与DN的进展密切相关。国内外研究发现UbA52参与了氧化应激并在糖尿病并发症尤其是大小血管并发症的发展进程中起了至关重要的作用。UbA52可激活NF-KB引起炎症因子释放，导致微小血管病变[14，15]。a-Klotho蛋白是与一种与衰老相关的蛋白。有研究证明慢性肾脏病患者肾脏a-Klotho蛋白的表达降低，并推测出推测血清a-Klotho水平可以代表肾脏a-Klotho表达量。 糖尿病肾病发病机制复杂，受到氧化应激、炎症反应、血管内皮损伤等的影响，而a-Klotho蛋白可以发挥抗氧化、抗衰老、抗细胞凋亡的作用。同时又研究表明，血清a-Klotho可以灭活表达于血管内皮细胞上的NPT3，减少细胞内磷的吸收，预防血管钙化。以上研究都表明了a-Klotho蛋白具有抗氧化应激、保护血管内皮的作用。故血清UbA52、a-Klotho蛋白水平可反映糖尿病肾病严重程度。本研究结果显示，两组患者血清UbA52和a-Klotho蛋白水平在治疗前比较差异无统计学意义。治疗后观察组患者血清UbA52水平低于对照组治疗后，a-Klotho蛋白水平高于对照组治疗后，进一步表明苦碟子注射液静滴辅助替米沙坦治疗糖尿病肾病疗效由于单用替米沙坦。

综上所述，苦碟子与替米沙坦联合应用治疗糖尿病肾病效果较好，可有效降低患者血清UbA52和a-Klotho蛋白水平，明显改善患者临床症状，可能与其抗氧化、清除自由基、抗微血管炎症作用机制有关，值得临床推广应用。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.47.029

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B

1002-266X(2017)47-0090-03

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2017-02-26)