谷胱甘肽S转移酶（GSTP1）和MAPK在前列腺癌中的表达及其临床意义

宋 旭 王 蓉 肖 锋 张圣熙 龚 敏 王秀玲 张 耘 黄锦阳

（上海中医药大学附属第七人民医院 泌尿外科，上海 200137）

谷胱甘肽S转移酶（GSTP1）和MAPK在前列腺癌中的表达及其临床意义

宋 旭 王 蓉 肖 锋 张圣熙 龚 敏 王秀玲 张 耘 黄锦阳

（上海中医药大学附属第七人民医院 泌尿外科，上海 200137）

目的探讨谷胱甘肽S转移酶（GSTP1）和细胞促有丝分裂蛋白激酶（MAPK）在前列腺癌组织中的表达及其临床意义。方法采用免疫组织化学方法检测40例前列腺癌组织及42例前列腺增生组织中GSTP1和MAPK的表达，分析GSTP1和MAPK的表达与 Gleason分级之间的关系。结果GSTP1在前列腺增生组织中为高表达，40例前列腺癌组织中GSTP1表达率在高、中、低分化癌中分别为58.3%、20.0%、16.7%，呈下降趋势，2组GSTP1表达差异有统计学意义（P＜0.01）。4-HNE在前列腺增生组织中阳性表达率低较低，仅为5.0%。MAPK在前列腺增生组织中阳性表达低较低，为7.1%。MAPK在18例低分化前列腺癌组织中有14例高表达，达4分；在高、中、低分化癌中分别为91.7%、90.0%、100.0%，呈明显上升趋势。2组中MAPK表达差异有统计学意义（P＜0.01）。结论GSTP1表达缺失和MAPK的高表达，可能在前列腺癌的进展中起重要作用。

前列腺肿瘤；谷胱甘肽S转移酶；细胞促有丝分裂蛋白激酶；免疫组织化学

去势抵抗型前列腺癌的发生机制目前尚未明了，谷胱甘肽S转移酶（glutathione S -transferases，GSTs）为还原4-HNE、调控其细胞内水平的主要酶[1]。本研究通过比较前列腺癌患者、前列腺增生患者前列腺癌组织中GSTP1及细胞促有丝分裂蛋白激酶（MAPK）的表达情况，来初步评价其在前列腺癌发生机制中的作用及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料：取自我院2013年10月至2016年2月收治的前列腺癌患者40例，其中前列腺癌切除标本15例，经尿道电切标本6例，穿刺活检组织标本19例。年龄61～86岁，平均年龄72岁。病理分级：根据Gleason评分标准分为高分化腺癌12例（Gleason评分2～4分），中分化腺癌10例（Gleason评分5～7分），低分化腺癌18例（Gleason评分8～10分）；42例同期手术切除的前列腺增生患者标本作为对照，年龄63～81岁，平均年龄69岁。

1.2 方法：鼠抗人GSTP1单克隆抗体和鼠抗人MAPK单克隆抗体均为美国抗体公司产品。每例标本石蜡连续切片3张，片厚4 μm，一张常规HE染色，另二张分别作GSTP1和MAPK抗原免疫组化染色。用PBS代替一抗作阴性对照，已知前列腺癌阳性切片作阳性对照。结果判定采用双盲法，每张切片由2名病理科医师分别判断。每张切片选取5个具有代表性的高倍视野，计数500个细胞中的阳性细胞数，以阳性细胞数＜10%为为阴性表达，计0分；阳性细胞数≥10%为为阳性表达，按≥10%，＜25%计1分、≥25%，＜50%计2分、≥50%，＜75%计3分、≥75%计4分。阳性细胞占细胞总数的75%以上视为高表达。

1.3 统计学处理：应用SPSS18.0进行分析。采用采用秩和检验比较前列腺癌与前列腺增生组织中GSTP 1及MAPK的阳性表达率，显著性检验水平α=0.05。

2 结 果

2.1 GSTP1在前列腺癌及前列腺增生组织中的表达情况：结果显示，GSTP1在前列腺增生组织的细胞质和细胞核内高表达。40例前列腺癌组织中GSTP1表达在高、中、低分化癌中分别为58.3%、20.0%、16.7%，呈下降趋势。2组中GSTP1表达差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

2.2 MAPK在前列腺癌及前列腺增生组织中的表达情况：结果显示，MAPK在前列腺增生组织中阳性表达低较低，为7.1%。MAPK在18例低分化前列腺癌组织中有14例高表达，达4分；在高、中、低分化癌中分别为91.7%、90.0%、100.0%，呈明显上升趋势。2组中MAPK表达差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

3 讨 论

MAPK在去势抵抗性前列腺癌中表达明显增加，并与前列腺癌分期、分级呈正相关。激素敏感型前列腺癌细胞转染Ras基因可致MAPK激活及高表达从而导致激素逃逸的发生[2]。谷胱甘肽S转移酶（GST）及其同工酶为主要的抗氧化酶类，为还原4-HNE、调控其细胞内水平的主要酶[1]。近年来在不同人种中进行流行病学研究均发现不同类别的GST低表达与前列腺癌发生的危险性呈正相关[3-4]。在本研究中，GSTP1在40例前列腺癌组织中表达率情况为：高分化腺癌58.3%，中分化腺癌20.0%，低分化腺癌16.7%。在42例前列腺增生组织中表达率为92.9%，二者之间的差异有统计学意义（P＜0.01），且GSTP1的不同表达率间Gleason分级差异有统计学意义（P＜0.01）。本研究结果显示，MAPK在前列腺增生组织中阳性表达低较低，为7.1%。MAPK在18例低分化前列腺癌组织中有14例高表达，进一步研究还发现且GSTP1的表达和4-HNE的表达呈负相关，这一结果证实，随着分解还原4-HNE的物质GSTP1表达水平降低，致4-HNE表达水平升高，通过雄激素受体表达的旁路调节机制（MAPK、AKT介导），可能造成了前列腺癌细胞增殖及激素逃逸的发生，使患者易发展为去势抵抗性前列腺癌，这尚需大样本进一步研究。

[1] Awasthi YC,Yang Y,Tiwari NK,et al.Regulation of 4-hydroxynonenal-mediated signaling by glutathione S-transferases[J].Free Radic Biol Med,2004,37(5):607-619 .

[2] Bakin RE,Gioeli D,Sikes RA,et al.Constitutive activation of the Ras/mitogen-activated protein kinase signaling pathway promotes androgen hypersensitivity in LNCaP prostate cancer cells[J].Cancer Rec,2003,63(8):1981-1989.

[3] Agalliu I,Langeberg WJ,Lampe JW,et al.Glutathione S-transferase M1,T1,and P1 polymorphisms and prostate cancer risk in middle-aged men[J].Prostate,2006,66(2):146-156.

表1 GSTP1在前列腺癌及前列腺增生组织中的表达情况

表2 MAPK在前列腺癌及前列腺增生组织中的表达情况

[4] Pettazzoni P,Ciamporcero E,Medana C,et al.Nuclear factor erythroid 2-related factor-2 activity controls 4-hydroxynonenal metabolism and activity in prostate cancer cells[J].Free Radic Biol Med,2011,51(8):1610-1618.

R737.25

B

1671-8194（2017）32-0016-02

上海市浦东新区卫生和计划生育委员会基金资助项目；项目编号 PWZz2013-16；浦东新区卫生系统重点专科建设