小剂量罗红霉素联合N-乙酰半胱氨酸对支气管扩张合并慢性肺源性心脏病疗效观察

王永仓 孟婷 孙莹 王冬舫 孙砚诚

小剂量罗红霉素联合N-乙酰半胱氨酸对支气管扩张合并慢性肺源性心脏病疗效观察

王永仓 孟婷 孙莹 王冬舫 孙砚诚

目的探讨小剂量罗红霉素和N-乙酰半胱氨酸联合治疗支气管扩张症合并慢性肺源性心脏病稳定期的临床效果。方法选取2013年3月-2016年10月于我院诊治的支气管扩张症合并慢性肺源性心脏病患者共50例进行研究，随机原则分为研究组(26例)和对照组(24例)，对照组实施一般对症治疗治疗、研究组在对症组基础上加用罗红霉素及N-乙酰半胱氨酸治疗。比较两组患者肺功能、呼吸困难评分、生活质量评分、咳痰量、病情急性发作次数及右心功能情况。结果治疗后，研究组患者肺功能FEV1、FVC及FEV1/FVC(%)较治疗前好转 (t=3.564,5.231，3.731，Plt;0.05)；两组治疗后，研究组的右室横径、右室射血分数、肺动脉压及Tei指数较治疗前改善 (t =3.581,5.381，3.752,3.653Plt;0.05)，两组患者治疗后的呼吸困难评分、生活质量评分、病情急性发作次数、咳痰量均较治疗前降低(t研究组=3.153,5.379, 3.326,4.183，Plt;0.05)，且研究组较对照组降低更明显(t=3.672,4.172, 3.182,5.157 ,Plt;0.05)；两组不良反应发生情况无明显差异(Pgt;0.05)。结论对临床中支气管扩张症合并肺心病患者实施低剂量罗红霉素和N-乙酰半胱氨酸联合治疗，患者肺功能明显改善，生活质量得到显著提高，发病次数少，效果显著，值得推广。

支气管扩张症是呼吸内科较为常见的慢性疾病，患者咳大量浓痰，伴有肺组织破坏，持续慢性炎症会导致其病情持续恶化，肺功能下降，机体长期缺氧，血液粘稠度增加，肺循环阻力增加，血管内皮损坏，最终导致肺动脉高压，形成慢性肺源性心脏病。一旦支气管扩张患者合并慢性肺源性心脏病，原有病情将进一步加重，生活质量明显下降，病死率也将明显升高。已有多项研究显示，罗红霉素及N-乙酰半胱氨酸不但具有祛痰、抗炎及抗氧化功能，已广泛应用于支气管扩张患者，而且能修复受损肺血管内皮细胞，可促进血管舒张,并抑制增生作用[1-3]，从而能降低肺动脉压，改善心脏功能，本研究旨在探讨两药联合在支气管扩张合并慢性肺源性心脏病患者稳定期中的治疗效果，对我院诊治的50例患者进行分组对照研究，结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取我院2013年3月至 2016 年10 月我院住院支气管扩张合并肺源性心脏病患者50 例，随机分为研究组(n=26例)和对照组(n=24例)，研究组：男性14例，女性12例，年龄：40-81岁，平均(63.23±8.13)岁；病程：15.7-40.3年，平均(25.74±7.16)年；对照组：13例男性，11例女性，年龄：42-83岁，平均(64.03±7.21)岁；病程：16.5-42.3年，平均(26.25±8.23)年。两组患者的年龄、性别组成等基线资料对比，有可比性，无显著的统计学差异(Pgt;0.05)。

二、入选标准

①所有患者临床症状、肺部CT等辅助检查结果均与支气管扩张症诊断标准相符[4]；经心脏彩超检查有肺动脉高压征，有右心室增大或右心功能不全的表现，除外结缔组织疾病、慢性血管栓塞及其他原因导致的肺动脉高压;②无心脏疾病，肝、肾等重要脏器基本功能正常；③对大环内酯类、乙酰半胱氨酸等药物均无过敏现象；④女性均处于非妊娠或哺乳期；⑤均能按医嘱服药，知情同意且无退出。

三、治疗方法

对照组给予一般止咳对症治疗，研究组给予罗红霉素(哈药集团三精制药股份有限公司生产)联合N-乙酰半胱氨酸(商品名富露施,海南赞邦制药有限公司生产)口服用药，罗红霉素：75mg/次，2次/天，N-乙酰半胱氨酸：600 mg,每日1次,疗程6月[5-6]。

四、观察指标

① 肺功能：采用德国耶格肺功能仪行肺功能检查，观察指标FEV1、FEV1/FVC(%)及FEVC；② 右心功能情况：治疗前后采用飞利浦iE33彩色多普勒超声进行心脏彩超检查，在胸骨旁长轴切面测量右心室舒张末期前后径(RVED);在心尖四腔心切面测量右心室舒张期横径(PVDD) 及右心房舒张期横径(RADD)，右室射血分数(右室舒张末期容积_右室收缩末期容积)/右室舒张末期容积; 肺动脉收缩压:三尖瓣返流压差+右房压，右室Tei指数[7]于心尖四腔心切面和大动脉短轴切面获得三尖瓣血流及肺动脉血流流速曲线,分别测得三尖瓣关闭至开放时间及右室射血时间。代人下列公式:右室Tei指数=(右室等容收缩时间+右室等容舒张时间)/右室射血时间；③ 呼吸困难评分：治疗前及疗程结束后，所有患者呼吸困难情况均用mMRC评分进行评价，分为0-4分；④ 生活质量评分：疗程结束后，我院以圣·乔治呼吸问卷为基础进行改良，分为3个功能区，分值0-100分，分值越低，患者越健康；⑤ 治疗前后6月内平均病情急性发作次数；治疗前后24h内的咳痰量；⑥ 不良反应。

五、统计学方法

结 果

一、两组治疗前后肺功能情况对比

两组治疗前的肺功能指标FEV1、FVC及FEV1/FVC(%)对比无明显差异 (t=0.651,0.564,0.556，Pgt;0.05)；治疗后，研究组的FEV1、FVC及FEV1/FVC(%)均较前改善 (t=3.564,5.231，3.731Plt;0.05)，研究组较对照组治疗后改善明显 (t=4.384,6.211，4.235，Plt;0.05)，(见表1)。

表1 2组治疗前后肺功能指标比较

注：#与治疗前对比，Plt;0.05

二、2组治疗前后右心功能指标对比

两组治疗前的右功能指标右室横径、右室射血分数、肺动脉压及Tei指数对比无明显差异 (t=0.426,0.248,0.541,0.764，Pgt;0.05)；治疗后，研究组的右室横径、右室射血分数、肺动脉压及Tei指数较治疗前改善 (t=3.581,5.381，3.752,3.653Plt;0.05)，研究组较对照组治疗后改善明显 (t=3.256,4.264,3.264,3.421，Plt;0.05)，(见表2)。

表2 2组治疗前后右心功能指标比较

注：#与治疗前对比，Plt;0.05

三、两组呼吸困难评分、生活质量评分对比

两组治疗前的呼吸困难评分、生活质量评分均无显著差异(t=0.382,0.529，Pgt;0.05)；治疗后，两组的呼吸困难、生活质量评分均较治疗前降低(t研究组=3.153,5.379，t对照组=2.506，3.593，Plt;0.05)，且研究组两项评分均较对照组下降更明显(t=3.672,4.172，Plt;0.05)，(见表3)。

四、两组病情急性发作次数、咳痰量对比

两组治疗前的平均病情急性发作次数、咳痰量均相近(t=0.521,1.056，Pgt;0.05)；治疗后，两组的平均病情急性发作次数、咳痰量均较治疗前降低(t研究组=3.326,4.183，t对照组=2.173，3.617，Plt;0.05)，且研究组均较对照组改善更明显(t=3.182,5.157，Plt;0.05)，(见表4)。

表3 两组呼吸困难评分、生活质量评分对比分)

注：#与治疗前对比，Plt;0.05。

表4 两组病情急性发作次数、咳痰量对比

注：#与治疗前对比，Plt;0.05。

五、两组不良反应对比

讨 论

支气管扩张是由长期的慢性气道炎症导致支气管壁不可逆扩张变形，其临床表现为反复感染，咳嗽、大量脓痰、呼吸困难，肺功能逐渐下降，呼吸衰竭，最终可并发慢性肺源性心脏病，一旦合并肺心病，患者原有症状明显加重，生活质量严重下降，死亡率明显上升。感染和引流不畅是导致支气管扩张的两个潜在因素，扩张的支气管是良好的细菌贮存器和培养皿，导致细菌反复感染，反复应用抗生素，常导致机会致病菌的出现，其中最易合并绿脓杆菌感染，铜绿假单胞菌感染具有高度的耐药性，难以清除。由于肺组织结构变化，肺毛细血管床破坏，肺循环阻力增加，在缺氧、反复感染和高血流量等因素作用下，肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及巨噬细胞被激活，并释放一些氧自由基和脂质过氧化物及缩血管物质如H-羟色胺、花生四烯酸、血栓素等，已有研究证实感染所产生的大量的氧自由基和脂质过氧化物可能导致肺血管内皮细胞受损[1]，而肺血管内皮细胞具有重要的代谢和内分泌等功能, 能合成释放ET-1、NO等血管活性因子，在生理情况下, ET -1与NO相互制约、相互协调,共同维持正常的肺血管张力和管壁结构，肺血管内皮受损后,使ET-1产生增多,而NO产生减少，最终导致肺动脉高压，而肺动脉高压又是肺心病发生的关键因素，有多项研究表明,肺心病存在明显的肺血管内皮细胞受损[8]。由此可见, 保护血管内皮细胞在慢性肺源性心脏病治疗中有着重要的作用。

因此，对于支气管扩张并发肺心病这类患者，改善患者病情，延缓疾病进展的关键在于：① 控制感染，通畅气道，降低气道炎症；② 保护肺血管内皮，控制肺动脉高压。已有多项研究表明，罗红霉素及半胱氨酸均具有抗炎祛痰及抗氧化作用，对该类患者尤其适用。罗红霉素具有抗炎及免疫调节作用，可通过干扰蛋白质合成过程达到抗菌效果，尤其是对慢性化脓性细菌杀伤效果更为显著，而且还能够通过调节基因的表达，抑制上皮细胞MUC5AC蛋白的合成，从而减少痰液的分泌[9]。促进痰液排除，通畅气道，痰量减少可改变气道内环境，降低细菌在气道内生存。研究显示[10]，成人稳定的支扩患者中60%以上有细菌定植，其中最常见的是流感 嗜血杆菌和铜绿假单胞菌，有研究表明，给予支气管扩张患者长期小剂量大环内酯类抗生素，可以明显减少患者痰量，痰培养细菌清除率可达79.3%[11]，痰量和痰 的颜色均有显著改善，痰菌也明显降低，部分绿脓杆菌感染患者治疗后转为阴性[12],说明小剂量大环内酯类抗生素，能有效降低支气管扩张患者气道内细菌负荷，从而减少患者急性发作次数，延缓肺功能下降。另有研究显示罗红霉素能够通过抑制中性粒细胞向炎症局部的聚集，促进中性细胞凋亡，减少中性粒细胞释放的溶酶体酶、氧自由基及乳酸脱氢酶(LDH) 的释放而保护其引起内皮细胞受损[13]，并且能够通过激活PKA(cyclic AMP- dependent protein kinase) 促进内皮细胞释放NO，减少ET- 1的分泌，从而改善中性粒细胞诱导的血管内皮细胞损伤[14]。因此罗红霉素可调节体内氧化/抗氧化失衡,改善受损的肺血管内皮细胞，调整其分泌功能，从而改善慢性肺源性心脏病患者肺血管的重构及降低肺动脉压[15]。N-乙酰半胱氨酸能分解粘蛋白，降低痰液的黏稠度，还能促进纤毛的摆动，加快痰液在肺内的运输[16]同时，还可抑制lps诱导的粘蛋白MC5AC表达，抑制支气管腺体的分泌，是一种很好的祛痰剂，长期应用，能够改善患者肺功能[17]。另外，N-乙酰半胱氨酸也是一种很好的抗氧化剂，具有干扰自由基生成，清除已生成的自由基的作用。它能与氧自由基发生非酶促反应，直接清除体内氧自由基和脂质过氧化物，还能在细胞内脱去乙酞基,形成L-半胧氨酸，促进还原型谷胱甘肽 (GSH)的合成，增加细胞内GSH浓度，促进肝细胞合成GSH，提高总超氧化物歧化酶的活性，增加机体抗氧化应激能力，减少炎性细胞因子、趋化因子和黏附分子产生。已有动物实验表明，乙酰半胱氨酸可以减轻大鼠气道炎症，能减轻管腔狭窄改善气道重塑[18]，研究表明，N-乙酰半胱氨酸能减少慢性支气管炎的急性发作，通过抑制氧化应激反应，恢复血管活性因子的平衡和血管舒缩功能，改善肺功能，减轻肺源性心脏病血管病变[19]。

罗红霉素及乙酰半胱氨酸均具有减少痰液分泌促进痰液排除作用，通过引流痰液，通畅气道，改变气道内环境，降低细菌在气道内生存、繁殖。本研究显示，治疗组患者痰液量明显减少(Plt;0.05)，急性加重次数也明显低于对照组(Plt;0.05)，而肺功能情况也有所改善(Plt;0.05)。同时，两药也具有良好的抗氧化作用，能减少氧自由基，减轻炎症反应，保护血管内皮细胞，调整血管活性，降低肺动脉压，保护右心功能。本实验证明，两药联合应用6月后，患者肺动脉压、右室横径、右室射血分数及Tei指数均有所好转(plt;0.05)，Tei指数是评价右心功能的灵敏指标[20]，通过改善患者心肺功能，患者呼吸困难评分、生活质量评分均有明显改善(Plt;0.05)，两组均未见严重不良反应，表明两药长期联合应用是安全的。但本研究未对药物耐药性进行分析，关于罗红霉素的应用是否对致病菌耐药性产生影响仍需深入研究。

综上所述，低剂量罗红霉素和乙酰半胱氨酸合用于支气管扩张合并肺心病患者中，可改善受损心肺功能，减少咳痰量，提高患者生活质量，疗效确切，值得在临床工作中推广应用。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.049

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