结直肠癌流行病学东西方差异对肿瘤部位的影响

吴泽华 邓艳红

结直肠癌流行病学东西方差异对肿瘤部位的影响

吴泽华 邓艳红

作者单位：510655 广州 中山大学附属第六医院肿瘤内科

既往认为亚洲结直肠癌的发病率比西方国家低，但目前在亚洲人群中结直肠癌不仅高发，且发病率呈上升趋势，其中直肠癌占绝大部分。生活方式特别是饮食习惯西方化可能是导致结肠癌发病率迅速上升的重要原因，而相比之下直肠癌的发病率比较平稳。结肠癌与直肠癌病因不同，远端结肠和直肠更多与环境因素、水资源污染、饮酒、吸烟有关，直肠癌发病率变化不大可能与其受生活方式影响较小有关。值得注意的是，尽管西方国家结直肠癌的发病率总体处于下降趋势，但年轻人群结直肠癌发病率不明原因地不断上升，特别是直肠癌。从治疗方面看，亚洲与西方治疗方式略有不同，但在过去10年世界范围直肠癌患者生存率均提高。而筛查能有效降低结直肠癌发病率，提高生存率。

结直肠肿瘤；肿瘤部位；亚洲发病率；发病趋势；病因学

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居第三位［1］。2012年全世界估计有1 360 300例新发病例，且有683 900例死于结直肠癌，普遍认为亚洲结直肠癌发病率比西方国家低［2］，但来自日本、韩国、中国大陆和香港的研究均显示目前结直肠癌不仅发病率高，且呈现上升趋势［3-6］。诸多原因导致了亚洲人群发病率上升，同时结肠癌与直肠癌在发病率、可能的病因、治疗方式也存在差异。本文就结直肠癌流行病学东西方差异对肿瘤部位的影响作一述评。

1 亚洲国家发病率上升的原因

以中国为例，结直肠癌发病率上升最明显的阶段分别为1972~1974年和1987~1989年，这期间男性发病率上升85%，女性上升79%，发病率平均每年上升4.2%［7］。1972~2005年发病率平稳上升，经年龄调整后，每年男性结肠癌的发病率从6.09/10万上升到14.7/10万，女性结肠癌从5.70/10万上升到14.35/10万；男性直肠癌从7.68/10万上升到11.45/10万，女性直肠癌从6.51/10万上升到8.28/10万［7-8］。目前中国结直肠癌的发病率约为37.6/10万，死亡率约为19.1/10万［6］。结直肠癌已经成为中国社会重要的健康负担，特别是在较为发达的省份。

多种因素包括年龄、饮食习惯、经济情况和地理位置导致结直肠癌发病率上升［9-11］。西方生活方式的引入特别是饮食习惯的改变可能是结肠癌发病率急速上升的最重要原因。在中国，猪肉、鸡蛋、牛奶的人均消费在过去30年增加超过了100%［12］。多项流行病学调查和一项包含北美和中国的大型病例对照研究均表明含饱和脂肪的食物与结肠癌发病相关［13］。体力活动减少也可能导致发病率上升。相比直肠癌发病率较平稳，而结肠癌发病率上升更加显著。有研究认为，肿瘤报卡的增加也可能是其中一个原因［9，14］，久坐行为与结肠癌发病明显相关，但与直肠癌无关［15］。人群肥胖的发病率增加与结肠癌发病率增加平行，一项大型前瞻性研究证实人群肥胖与结肠癌发病率存在正相关，且研究认为在结肠癌发生过程中向心型肥胖较外周型肥胖起更重要的作用［16］。

2 亚洲直肠癌比例较高的情况正在发生改变

在亚洲地区结直肠癌大多数为直肠癌，其所占比例在亚洲地区大于50%，而在欧洲及北美地区则少于40%［17］。中国从1980年起就已发现肿瘤发病位置移向近端［18-20］，直肠癌的比例从20世纪80年代的71.2%显著下降到90年代的66.7%，但同时期升结肠癌及横结肠癌的比例则持续上升（10.9%vs 15.2%）［21］。目前这种发病率变化原因不明,但可能与结肠癌诊断手段提高以及病因不同等因素有关。

环境因素被认为与直肠癌的高发相关，多项研究认为水资源污染是直肠癌发生的高危因素［22］。有报道认为饮用水中含有的氯化物副产物，如氯仿和四氯化碳也可能是致癌物［22-23］。20世纪70年代到80年代，在中国的低风险农业区，化学肥料和杀虫剂被广泛使用，有机磷和氯缓慢降解可能是直肠癌发病的一个重要原因。有学者研究认为台湾地区饮用水的硬度与直肠癌的死亡率相关［24］。另外一项中国的研究表明饮用井水的人群结直肠癌的发病率最高，特别是直肠癌［25］。

高脂饮食、动物性饮食以及低体力活动被认为是结肠癌的高危因素，而可能由于与这些生活方式相关性较低，直肠癌发病率相对平稳。两个病例对照研究分别考察了亚洲结肠癌与直肠癌，没有发现动物性饮食和总脂肪摄入量与直肠癌有关［26］。在另外两个亚洲人群的研究中发现保护性因素体力活动仅与结肠癌有关，而与直肠癌无关［27］。结直肠癌不同部位发病率是否与年龄和性别相关仍不清楚。尽管有人认为远端结肠和直肠更可能与环境因素相关［28］，而机体因素，如基因易感性、激素以及其他内在因素与近端结肠关系更密切。有限的研究探讨了不同位置的危险因素，但结果不一致。饮酒似乎更多地影响直肠癌，吸烟增加了直肠癌的发病风险而不是结肠癌［29］。这些差异提示这些危险因素对结肠癌和直肠癌的影响不同。

3 西方国家年轻人群结直肠癌发病率上升得到关注

尽管目前结直肠癌总体发病率下降，但美国数项研究结果显示小于50岁年轻人群结直肠癌的发病率上升，此情况备受关注［30-32］。上升最明显为直肠癌，其次为远端结肠，近端结肠发病率的上升显著低于直肠和远端结肠［30-31］。20世纪80年代以来40岁以下直肠癌人数已翻了两番，而这些患者印戒细胞组织类型的比例是其他人群的3.6倍［31］。

年轻人群大部分结直肠癌为散发性，大约15%为遗传性。发病率上升的确切原因仍不清楚。但有许多危险因素包括基因、生活方式和环境可能导致年轻人群结直肠癌的发生。研究也指出了几种可能的解释，比如年轻人群筛查少、没有保险延迟诊断以及医生放松对这类患者的怀疑。饮食因素比如脂肪和红肉摄入、低体力活动的生活方式以及肥胖都是结直肠癌发生的危险因素［32］。有学者指出过去30年肥胖和2型糖尿病发病率上升可能部分解释了年轻人群结直肠癌发病率上升的原因［32］。然而这些数据只能解释约5%的结直肠癌发病率上升，因此糖尿病的增加可能不是年轻人群结直肠癌发病率上升的原因。另外，年轻患者中直肠癌发病率上升更加明显，但多数研究认为糖尿病与结肠癌和直肠癌均相关［33］，而肥胖对结肠癌的影响较大［34］，提示糖尿病和肥胖不是年轻人群结直肠癌发病率上升的主要原因，还需要探索其他病因。

4 直肠癌、近端结肠癌及远端结肠癌的差异

人们经常将结肠癌和直肠癌视为同一种疾病，因为两者是延续的，而且在形态和结构上相似，然而这两者之间存在差异。胚胎学上，结肠起源于中肠和后肠，而直肠起源于泄殖腔。解剖学上，升结肠的毛细血管网呈蜂窝状且多层，而往直肠则逐渐减少。据推测近端结肠多层的毛细血管网可能与其强大的水吸收和电解质转运有关［35］。另一方面，结肠与直肠功能不同。结肠主要参与粪便内容物的水吸收、凝固以及贮存［17］。直肠则通常处于空虚状态，它的功能是暂时贮存粪便。结肠与直肠的形态学特点和组织化学反应也不同。升结肠以中性黏多糖为主，直肠只有酸性黏蛋白，而且直肠有异常高浓度的内分泌细胞［36］。盲肠内容物产生的短链脂肪酸比乙状结肠/直肠多了近8倍［37］。代谢途径也不同，如葡萄糖、丁酸和多胺的代谢途径不同。因此有假设认为近端结肠和远端结肠是两个不同的器官［28］，这可能导致近端结肠、远端结肠和直肠对致癌物的敏感性不同。

从基因水平看近端结肠、远端结肠和直肠也不同。根据基因表达情况，CMS分型将结直肠癌分为四种CMS亚型，分别是 CMS1（MSI免疫型）、CMS2（经典型）、CMS3（代谢型）、CMS4（间充质型）。CMS1型免疫细胞浸润相关的基因表达增加，主要包括TH1和杀伤T细胞以及微卫星不稳定结直肠癌的一个特点即免疫逃逸信号激活。CMS2型肿瘤呈现上皮细胞分化、WNT和MYC通路下游产物明显上调，与结直肠癌经典型发生相关。多个代谢特征富集在CMS3上皮，与之相符的是KRAS激活突变诱导代谢适应。最后CMS4型肿瘤呈现包括上皮间质转化（EMT）相关基因、转化生长因子β（TGFβ）信号通路的激活、血管生成、基质重塑信号通路和补体炎症系统的明显上调。CMS1型肿瘤通常发生在女性患者、右半结肠且病理组织分化更高者。相反，CMS2型肿瘤主要发生在左半结肠［38］。迄今为止亚洲的数据缺乏类似CMS的分型反映结直肠癌的生物学行为。笔者将利用从FOWARC研究中收集的中国人直肠癌标本进行CMS分型的探索［39］。

肠道微生物组被认为与结肠癌发生有关。近端结肠与远端结肠（包括直肠）微生物不同，包括在整个群体水平以及单个操作单位和基因水平。在直肠和远端结肠患者中 Alistipes、Akkermansia、Halomonas和Shewanella的富集明显较多。相反，Faecalibacterium、Blautia和Clostridium则在近端结肠富集。研究显示一个结直肠癌独特的微生物组已经在患病前存在，且可能参与直肠癌的早期发展。近端和远端结肠微生物不同的生物学意义目前尚不明确，值得进一步探索。

目前越来越多研究证明右半结肠癌的预后、药物敏感性和基因特征均比左半结肠癌和直肠癌差［40-42］。

5 亚洲和西方国家对结直肠癌治疗方式的差异

亚洲和西方国家在局部进展期直肠癌治疗上存在明显不同。在日本常规行侧方淋巴结清扫而不是放疗［43］。中国大多数外科医生不会选择新辅助治疗。近十年来越来越多的医生接受了新辅助治疗的概念，但术后并发症高发和较差的肛门功能等原因，使之不选择放疗。笔者开展了一个单纯化疗对比放化疗的研究，发现单纯化疗可部分取代放疗，但仍需要等待长期随访结果［39］。

尽管发病率和治疗方式不同，大部分发达国家和地区包括北美、欧洲、大洋洲和亚洲部分地区（韩国以及中国城市地区）结肠癌和直肠癌5年生存率均上升。目前46个国家提供了1995~1999年的数据，57个国家提供了2000~2004年的数据，60个国家提供了2005~2009年的数据，共有1 414 861例直肠癌患者的数据。很多国家2005~2009年诊断为直肠癌的患者，年龄标准化5年净生存率增加到50%~59%［44］。

在北美和北欧一些发达国家，结直肠癌的发病率正在下降，部分归功于筛查的开展。经过筛查早期发现结直肠癌不仅可以根治性切除，还可去除癌前病变，阻止其恶变发展为结直肠癌，提高了患者生存率［44］。然而，值得注意的是小于50岁年轻人群结直肠癌的发病率正在上升，据估计未来20~30年间结肠癌和直肠癌将可能分别上升90%和124.2%［34］。但由于在亚洲国家如中国仍然缺少全国性结直肠癌登记和筛查系统，其发病率和预后数据可能不够精确。

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邓艳红，副教授，主任医师，博士研究生导师，中山大学附属第六医院肿瘤内科主任。兼任中国老年医学会肿瘤分会副会长、中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员、中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会副主任委员、广东省女医师协会消化肿瘤委员会主任委员，广东省医学会肿瘤学分会委员及生物标志学组副组长，广东省健康管理协会肿瘤学分会常委，广州市抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员。从事消化道肿瘤的临床科研工作10余年，主要研究方向为结直肠肿瘤及肿瘤药物治疗。2014年获广州市珠江科技新星、广东省高等学校“千百十人才培养工程”培养对象，2017年获“广东特支计划”科技青年拔尖人才。主持和参与多项国家自然科学基金及广东省自然科学基金项目，发表学术论文60余篇，其中第一作者或通信作者20余篇。

R735.3

A

1674-5671（2017）05-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.03

邓艳红。E-mail：dengyanh@mail.sysu.edu.cn

［2017-06-05收稿］［2017-07-10修回］［编辑 江德吉］