结直肠癌治疗进展

杜楠

结直肠癌治疗进展

杜楠

作者单位：100048 北京 中国人民解放军总医院第一附属医院肿瘤二科

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前五位，多数患者确诊时已是中晚期。近年来，随着研究的广泛和深入、早期诊断技术的进步、新辅助治疗理念的发展、分子靶向药物的开发应用，结直肠癌的综合治疗也朝着更加规范化、个体化和精准化方向发展，结直肠癌的5年生存率稳步提高。本文就国内外结直肠癌治疗的最新进展作一述评。

结直肠癌；全直肠系膜切除术（TME）；新辅助治疗；靶向治疗；免疫治疗；精准治疗；PD-1

近年来结直肠癌领域的研究取得较大进展，给临床工作带来了新的启示。如何将精准医疗和临床实践所获取的数据转化应用于临床是目前关注的热点。本文对近年来结直肠癌治疗的研究进展作一述评。

1 结直肠癌的概况

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，每年全球约有120万例患者被确诊为结直肠癌，而有超过60万例患者直接或间接死于结直肠癌［1］。在我国，结直肠癌发病率、死亡率在恶性肿瘤中均位居前5位，其中每年新发病例37.6万，死亡病例19.1万，已成为严重危害我国人民健康的疾病。

结直肠癌的疾病分期是最重要的预后因素，在美国，近几年不同分期的结直肠癌患者5年生存率分别为Ⅰ期90.1%、Ⅱ期和Ⅲ期69.2%、Ⅳ期11.7%。2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告肿瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期结直肠癌独立的预后因素。在Ⅳ期结直肠癌中，右半、左半和直肠3个部位的患者，3年生存率分别为16%、26%和27%。而相对于抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗，抗EGFR靶向治疗的疗效和部位存在明显关系，这对结直肠癌现有治疗方案选择产生深远的影响。

当前，对于未发生远处转移的早期结直肠癌（UJCC/AICC TNM分期为Ⅰ~Ⅲ期），根治性手术切除是主要的治疗手段。此外，内镜治疗技术的引入、全直肠系膜切除手术方式的确立、新型化疗、靶向治疗、免疫治疗以及新辅助治疗理念的发展，促进了结直肠癌诊治领域的发展［2］。

2 结直肠癌的外科手术治疗

CSCO结直肠癌指南2017版指出：中低位直肠癌应行全直肠系膜切除术（TME）［3］，高位直肠癌行广泛系膜切除术（切除肿瘤下缘至少5 cm的直肠系膜），不建议常规扩大清扫范围至髂血管旁淋巴结，除非临床怀疑有转移。在结肠癌手术中，根治性手术方式是结肠切除加区域淋巴结整块清扫［4］。肿瘤血管起始部的根部淋巴结及清扫范围外的可疑转移淋巴结，也应切除或活检。只有完全切除的手术才能认为是根治性手术［5］。一些专家提出在结肠癌手术中进行完整的结肠系膜切除术，但会导致更多的结肠系膜和淋巴结被清扫，其风险和获益需要进一步研究证实。腹腔镜结肠癌根治术已经作为一个标准的手术方式被广泛接受，但在直肠癌方面的应用，腹腔镜手术却进展不大。2015年初，COLORⅡ研究［6］在NEJM杂志发表，支持腹腔镜手术用于直肠癌根治切除。COLORⅡ研究显示，在直肠癌根治术的疗效方面，腹腔镜与传统开腹手术一样，某些方面甚至还有优势。然而，2015年10月类似研究在JAMA杂志报道了完全相反的结果，ALaCaRT研究［7］未能证实腹腔镜直肠癌手术与传统开腹手术在肿瘤学疗效方面的非劣效性。一些证据还推荐使用机器人进行直肠癌切除术，但仍需进一步数据支持。

3 结直肠癌的新辅助治疗

新辅助治疗是在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括术前化疗或术前化疗加放疗。其作用主要为了减小原发肿瘤，以获得手术成功或相对缩小手术范围并使不可切除的病灶可切除。NCCN指南2011版指出，晚期结肠癌伴单纯肝或者肺转移才考虑行新辅助治疗，并推荐使用FOLFIRI/FOLFOX/Capeox±贝伐单抗或使用FOLFIRI/FOLFOX方案±西妥昔单抗或帕尼单抗［8］。而任何T、N1-2及T3、N0及T4期和（或）局部不可切除直肠癌均需行新辅助放化疗，并推荐使用5-FU持续注射联合放疗（首选）或5-FU、甲酰四氢叶酸钙（LV）联合放疗或卡培他滨联合放疗，但不推荐联合化疗或单独放疗。新辅助放疗在国际上尚没有统一的标准方案。在美国多使用长程放疗方案：总剂量45.0～50.4 Gy，25～28次分割，共进行5周。在部分欧洲国家使用短程放疗方案：总剂量25 Gy，5次分割，放疗后1周内手术。对于术前分期为cT3N0期的直肠癌患者，2016.V2 NCCN指南和2017.V1 NCCN指南均推荐3种新辅助治疗选择：术前放化疗、术前放疗、术前化疗。在临床工作中，局部晚期直肠癌术前放疗/放化疗也被越来越多的外科医师所接受，但患者选择多数为局部难以切除（cT4N+）者［9］。

对于直肠癌患者，Ⅰ期患者除了手术外不需要接受任何额外的治疗，其局部复发率低（约3%），进行新辅助治疗获益小。Ⅲ期患者可以从新辅助治疗中获益，而Ⅱ期患者是否获益尚不清楚。目前被普遍接受的观点是T4期和晚期T3期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜）患者可以从新辅助治疗中获益。相对定时放疗，新辅助治疗的效果优于辅助治疗，能同时降低局部复发率和毒副作用。对于要减小肿瘤的T4或T3期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜）患者，长程放疗联合化疗是首选方案。在一项随机试验中，长程放疗对于环周切缘的实现率明显低于短程放疗（4%vs 13%）。T3期肿瘤患者的理想治疗方案目前尚不清楚。第一个随机试验比较短程放疗和长程放疗联合化疗治疗 T3期直肠癌的结果表明，长程放疗联合化疗的局部复发率低于短程放疗，尤其是对于病灶在远端直肠的患者，但差异没有统计学意义。其他数据也同样表明，对于病灶在远端直肠的T3期患者，长程放疗联合化疗可能是首选。但对于病灶在近端直肠的T3期患者，如果肿瘤没有浸润直肠系膜筋膜，短程放疗效果更优。新辅助治疗在晚期结肠癌治疗中的作用数据仍不充足。一项包含150例局部晚期结直肠癌接受放疗的研究［10］显示，术前化疗的毒性和围手术期并发症可耐受，而患者的R0切除率却显著提高（P=0.002）。目前仍需要更多的随机试验数据。

因考虑术前放疗可能导致的不良反应，已有学者探索用新辅助化疗+靶向药物代替新辅助放疗。在北美，MSKCC率先开展了一项单中心单臂的前瞻性临床试验［11］，共纳入32例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者，所有患者均进行6个周期的FOLFOX联合贝伐单抗靶向治疗，随后进行TME手术。若患者化疗期间出现疾病稳定或疾病进展，则进行新辅助放疗。结果显示，32例患者均达到R0切除，其中2例患者因心脏毒性未能完成新辅助化疗而转行新辅助放化疗，完成新辅助化疗的30例患者肿瘤均出现退缩。术后病理提示8例达到pCR（25%），4年LR为0，DFS为84%。

在2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的“转移性疾病的治疗原则”部分，不推荐在可切除转移性疾病的新辅助治疗及辅助治疗中使用靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗［8］。2014 年由 Primrose等［12］发表在The Lancet Oncology的NewEPOC研究是截至目前EGFR靶向治疗领域唯一的前瞻性Ⅲ期RCT。其结果显示，在KRAS野生型初始可切除的结直肠癌肝转移患者中，与单纯化疗组相比，联合西妥昔单抗靶向治疗能明显缩短患者的无进展生存期［14.1个月vs 20.5个月，HR=1.48，95%CI（1.04～2.12），P=0.030）］。因此，《NCCN结直肠癌诊治指南》2015年起在相关部分中增加了一条警示说明：“对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔单抗的研究结果仍有争议”。另一个靶向药物贝伐单抗至今尚无前瞻性RCT研究。因此，2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》将该部分的推荐直接更新为“FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）或FOLFIRI（2B类证据）”，删除了靶向药物的推荐。

2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》“转移性疾病的治疗原则”的更新项目与国际另一大主流指南《ESMO结直肠癌诊治指南》［13］截然相反。2016版《ESMO结直肠癌诊治指南》在初始可切除结直肠癌围术期治疗模式的选择上，明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”2个维度进行考量，其中手术技术分为“容易切除”和“困难切除”2个标准，肿瘤学预后信息则分为“极好”、“好”和“差”3个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为。尽管该指南认为尚无明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分（CRS）的5个参数：转移瘤数目、转移瘤大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血癌胚抗原（CEA）水平。2016版《ESMO结直肠癌诊治指南》指出，技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的结直肠癌，最佳的术前治疗方案仍不确定，但由于这些患者“治愈”的机会较小，因此，除了选择EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考虑更加强烈的方案，比如两药细胞毒化疗联合靶向药物或FOLFOXIRI三药化疗单独或联合贝伐单抗。对于这条推荐内容，《ESMO结直肠癌诊治指南》专家组给出的证据级别为V级，但专家组对此的共识度却是最高级别（＞75%），说明对于这个问题，尽管没有前瞻性证据，但在临床实践中已经达成共识。

4 结直肠癌的辅助治疗及精准治疗

Ⅲ期结直肠癌患者有15%~50%的复发风险。所以，Ⅲ期结直肠癌患者进行根治性手术后，若无明显禁忌，都推荐行辅助化疗。目前结直肠癌辅助化疗推荐使用的标准方案有以下几个：⑴5-FU/LV双周输注方案（sLV5FU2），又称为deGramont双周方案，即mFOLFOX6或FOLFIRI方案去除奥沙利铂或伊立替康后剩下的5-FU/LV部分。由于特殊的作用机制，已经证实静脉输注5-FU疗效不劣于推注的5-FU，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。因此，在结直肠癌化疗领域，氟尿嘧啶静脉输注已经全面取代了推注用法；⑵卡培他滨。X-ACT研究已经证实对于Ⅲ期结肠癌，卡培他滨疗效不劣于推注5-FU/LV，DFS和OS有延长趋势，据此，卡培他滨也成为结肠癌术后辅助化疗的标准方案；⑶mFOLFOX6（输注5-FU/LV/奥沙利铂）。MOSAIC 临床研究［14］显示FOLFOX方案有显著的DFS和OS获益。根据这项结果，FOLFOX方案成为了Ⅲ期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN指南1级证据、优先推荐）。鉴于静脉推注5-FU毒性较大，2010年NCCN指南建议用mFOLFOX6全面取代FOLFOX4方案，对此目前全球已经达成共识；⑷XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）。XELOXA研究也证实XELOX较推注5-FU/LV可显著延长DFS和OS，因此，XELOX也成为Ⅲ期结直肠癌患者术后的标准治疗（NCCN指南1级证据、优先推荐）。基于美国的NSABP C-07研究［15］结果，FLOX方案（推注5-FU/LV/奥沙利铂）也被NCCN指南推荐用于辅助化疗，但鉴于在中国几乎未使用该类型的推注5-FU/LV，且腹泻发生率高，目前不推荐中国患者辅助化疗采用FLOX方案。在2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的辅助治疗部分，对术前评估为cT1-2N0M0期，而术后分期为ypT3-4N0M0期的直肠癌患者，在推荐“术后放化疗”的基础上，新增了两种治疗推荐，即观察随访和辅助化疗。这一更新被认为是弱化了放疗在Ⅱ期直肠癌术后辅助治疗中的作用。指南讨论部分未对这一更新内容作出解释。

许多研究表明基因突变与结直肠癌的预后和治疗方案关系密切，由此，很多靶向治疗药物应运而生。首先，不典型增生性腺瘤是最常见的结直肠癌癌前病变，但需要10年以上才能发展成结直肠癌，70%以上的腺瘤形成都伴有APC基因突变，这似乎预示着APC基因突变与结直肠癌的癌前病变关系密切。此外，腺瘤-癌的进展通常还伴随着KRAS基因的激活以及p53基因的表达异常。然而，在散发性结直肠癌中，15%以上是通过完全不同的分子发病机制发生，如锯齿状病变，这种典型的癌前病变往往表现为CpG位点的甲基化和BRAF基因的突变。大部分老年人，特别是老年女性广基锯齿状腺瘤所引起的结直肠癌均表现为高度的微卫星不稳定性（MSI-H）。3%~5%的结直肠癌具有遗传因素，遗传性结直肠癌值得进一步研究其分子机制。肿瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA修复基因表达失活以及野生型等位基因的突变所引起。遗传性结直肠癌的最常见形式有两种，分别为遗传性非息肉病性结肠癌（Lynch综合征）和家族性腺瘤性结肠息肉病，这两种结直肠癌都是常染色体遗传疾病。错配修复缺陷和MSI-H错配修复基因缺陷型结直肠癌的特点是累积许多通过染色体微卫星分布的基因缺失和插入错误，MSI-H肿瘤呈现以下特点：定位在近端结肠，患者年龄小于50岁（遗传型）或为老年人（散发型）；同步发生其他肿瘤，局部病灶较大，且很少发生器官转移。MSI-H的组织病理学特点为较差或混合性分化和肿瘤浸润淋巴细胞的密集浸润。90%的MSI-H型肿瘤至少有一种DNA错配修复蛋白的异常表达。虽然DNA错配修复基因的失活看起来更像是加速而非启动结直肠癌，但在肿瘤发展中DNA错配修复启动的确切时间仍未可知。结直肠癌的预后和治疗分子机制也有进展，如微卫星不稳定，微卫星不稳定检测可以提供有效的预后信息和治疗反应。一个集合了32个研究的大数据系统评价［16］显示，有MSI-H的患者预后比微卫星稳定（MSS）的患者好（总生存期的危险比为 0.65），此外，MSI患者似乎不能从5-FU化疗方案中获益，故伊立替康是其基础化疗药物，但这个结果还存在争议，提示接受辅助化疗的结直肠癌患者是否应进行肿瘤分子学分析。其次，免疫系统细胞浸润MSI-H表型与相关的高密度肿瘤浸润淋巴细胞关系密切，这种联系可能来源于一种自身的抗肿瘤免疫应答，而这种免疫应答有助于改善MSI-H结直肠癌的预后，局部免疫细胞浸润已被证明是一种有效的预后因素。结直肠癌患者病灶中心若显示CD45 R0阳性及CD3阳性淋巴细胞密集浸润，则预后良好。KRAS和其他作为预后指标的基因突变转化为临床应用，分子标记中最突出的例子是已进入临床常规检测的对转移性结直肠癌患者行KRAS基因检测，KRAS基因突变的结直肠癌患者对抗EGFR治疗效果较差，单药治疗的有效率从20%降至0，而BRAF基因突变与EGFR的关系尚需进一步研究。这种基于复杂的基因突变和表达模式的新型分类系统可用于区分患者以制定个体化治疗方案。

所有Ⅱ期结肠癌患者均应行错配修复基因（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）检测，MSI-H的Ⅱ期肿瘤，可能预后良好，不能从5-FU单药辅助化疗中获益；具有MSI-H肿瘤的低危Ⅱ期结肠癌患者不应接受辅助化疗。应该注意的是，对于该类患者，3/4级分化（低分化）不再认为是高危因素［4］。无高危因素者，建议随访观察或者单药氟尿嘧啶类药物化疗，时间为半年。有高危因素者，建议行辅助化疗。化疗方案推荐5-FU/LV、卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或CapeOx方案，时间为半年。如组织标本为dMMR（错配修复蛋白缺失）或MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。

2017年结直肠癌研究进展有引人关注的亮点。从2004年起，Ⅲ期结肠癌的辅助化疗领域未有重大进展，尽管之后有XELOX方案的加盟、有在70岁以上老年人群是否需要奥沙利铂的讨论、有各种基因分型用于辅助化疗人群筛选/疗效预测的探索（如Oncotype Dx，ColoPrint，MMR基因状态）等方面的微小进展。肠癌辅助化疗也许会有一些变化，IDEA（international duration evaluation of adjuvantchemotherapy）研究［17］旨在比较Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗，含奥沙利铂方案（FOLFOX或XELOX），3个月疗程对比目前的金标准6个月疗程，主要终点为DFS的非劣效性。2007年6月至2015年12月，一共入组了12个国家12 834例患者，分别参加了6个独立的随机对照Ⅲ期研究［SCOT、TOSCA、Alliance/SWOG 80702、IDEAFrance（GERCOR/PRODIGE）、ACHIEVE、HORG］。IDEA的研究背景具有很强的临床实用性，即6个月含奥沙利铂标准辅助化疗在临床实践中完成度不高（MOSAIC研究为74%）、奥沙利铂的神经毒性（部分甚至是不可逆的）、辅助化疗总体获益始终偏低等。

近年来针对晚期结直肠癌的靶向治疗取得了巨大进展。针对表皮生长因子受体（EGFR）西妥昔单抗和帕尼单抗、针对血管内皮生长因子受体的单克隆抗体贝伐单抗、阿柏西普和蛋白激酶抑制剂瑞戈非尼等的出现，给晚期结直肠癌患者带来了明显的生存获益，显著提高了临床疗效。其中西妥昔单抗和帕尼单抗一般作为联合治疗的一部分用于RAS无突变（野生型）的患者。在应用西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的研究中缓解率为28.85%［18］。贝伐单抗联合IFL方案（伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙）治疗进展期结直肠癌的有效率可达 40%［19］。在 Van Cutsem 等［20］使用西妥昔单抗联合伊立替康的随机对照试验中，手术可切除率较传统方案提高两倍以上。NCCN指南2011版中明确指出贝伐单抗和西妥昔单抗可用于晚期及转移性结肠癌的一线化疗。

在 2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的“进展期或晚期疾病的全身治疗”（systemic therapy foradvancedormetastatic disease）部分，更新了RAS野生型结直肠癌一线靶向治疗的推荐，将抗 EGFR靶向治疗（Cetuximab，西妥昔单抗；Panitumumab，帕尼单抗）在一线治疗中的使用限制为“仅限于原发瘤位于左侧结肠者”，这是2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》一个重大更新。大量数据表明，对结直肠癌而言，原发肿瘤的部位会影响EGFR抑制剂在结直肠癌中的疗效，左半结直肠癌预后显著优于右半结直肠癌［13，21-22］。

在2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的“转移性疾病的治疗原则”部分，首次将免疫检查点抑制剂PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的结直肠癌的末线治疗。2015年6月ASCO公布了一项抗PD-1免疫治疗的研究结果NCT01876511，迎来结直肠癌免疫治疗的突破性进展［23］。该研究旨在探索错配修复（mismatchrepairdeficient，MMR）基因状态指导下的抗 PD-1免疫治疗在晚期癌症中的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期患者，根据MMR状态将患者分为3组：dMMR的结直肠癌组、MMR正常（pMMR）的结直肠癌组以及dMMR的其他肿瘤组，给予抗PD-1免疫治疗药物Pembrolizumab治疗，主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率（irORR）和免疫相关的无疾病进展生存期。结果显示，dMMR的结直肠癌组、pMMR的结直肠癌组和dMMR的其他肿瘤组 20周时的irORR分别为40%、0、71%，20周时的无疾病进展生存率分别为78%、11%、67%；dMMR组的中位无进展生存期和总生存期均无法获得，而pMMR的结直肠癌组的无进展生存期和总生存期分别为 2.2 个月（HR=0.103，P＜0.001）和 5.0个月（HR=0.216，P=0.02）。2016年ASCO进一步扩大了dMMR的结直肠癌组样本量，得出了相同的结果［24］。该研究第一次通过MMR基因状态筛选富集了对PD-1免疫治疗有效的结直肠癌，不但为正陷于治疗困境中的结直肠癌带来了突破性进展，还开启了免疫治疗的另一个新思路—基于基因/标志物富集的“精准”免疫治疗。众所周知，免疫治疗不是对所有癌症、某一癌症的所有患者有效，如何富集有效人群，是接下来临床所面临的问题。尽管dMMR的结直肠癌免疫治疗取得了突破性进展，遗憾的是，dMMR患者在晚期结直肠癌中所占比例极小，仅为5%~8%，对于占较大比例的pMMR患者，提高疗效以及寻找其他的疗效预测标志物，仍然是一项艰巨的任务。

5 展望

综上所述，随着研究的广泛和深入、结直肠癌手术经验的积累、新辅助治疗理念的发展、分子靶向药物的开发及应用和免疫治疗的发展，为结直肠癌提供了更有效的治疗手段及方案，综合治疗方法会更加合理和规范。在精准治疗和个体化治疗日益发展的形势下，如何确立最适合的适应证人群、治疗效果地准确评估、合理的手术方式选择以及术后辅助化疗人群地确立等仍需前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究获得高级别的循证医学证据。

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杜楠,教授，主任医师，博士研究生导师,享受军队优秀人才津贴。担任北京医师协会转化医学专业委员会副主任委员，中国生命关怀协会专业委员会副主任委员，中国老年肿瘤学会转化医学和姑息康复医学专业委员会常务委员，全军辐射医学专业委员会常务委员，国家和北京自然科学基金评审专家，美国临床肿瘤协会会员，美国Med Oncol杂志编委，《生物技术通讯》理事，《国际肿瘤学杂志》《中华临床医师杂志》《感染、炎症、修复》等杂志编委或审稿专家。承担多项国家自然科学基金、省部级科研基金项目。获军队科技进步奖二等奖（第一完成人）2项，国家科技进步奖二等奖1项，北京市科学技术二等奖1项。主编专著2部，发表学术论文百余篇，其中SCI收录论文20余篇。

R735.3

A

1674-5671（2017）05-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.02

国家自然科学基金资助项目（81572953）；北京市科技计划课题资助项目（Z171100000417011）

［2017-06-03收稿］［2017-07-21修回］［编辑 江德吉］