Castleman病继发霍奇金淋巴瘤临床病理分析并文献复习

寿 娟， 龙艳丽， 粟 凤， 张著学

贵州省人民医院病理科，贵阳 550002

Castleman病继发霍奇金淋巴瘤临床病理分析并文献复习

寿 娟， 龙艳丽， 粟 凤， 张著学△

贵州省人民医院病理科，贵阳 550002

Castleman病； 霍奇金淋巴瘤

Castleman病(Castleman disease，CD)又名血管滤泡性淋巴组织增生症或巨大淋巴结增生症，临床表现及预后具有高度异质性。目前认为该病是一种良性的系统性淋巴组织增生紊乱，其发病机制目前还处于探索阶段。本文报道的是1例多中心性浆细胞型CD继发霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)的病例并对相关文献进行复习。

1 病例资料

患者男，41岁，2016年7月因“头晕、乏力、心悸10+d”入院。体检：贫血貌，肝脾触诊不满意，右侧颈部可扪及4 cm×5 cm包块，双侧颈部、腋窝、腹股沟均可扪及黄豆-蚕豆大小淋巴结。辅助检查：血常规：WPC 10.97×109/L(↑)，RBC 1.28×1012/L(↓)，HGB 45 g/L(↓)，血小板396×109/L(↑)；血液G6PD正常；抗人球蛋白C3阳性；简易溶血试验阴性；α1球蛋白5.1%(↑)，γ球蛋白46.7%(↑)，白蛋白26.9%(↓)，免疫固定电泳未见异常单克隆条带；IL-6 9.17 pg/mL(↑)；肝、肾功能正常；血HIV、HHV-8及EBV-DNA阴性。取右颈部淋巴结活检，病理镜下形态(图1A～1C)：淋巴结正常结构大部分被破坏，淋巴结淋巴窦消失，增生的滤泡散布整个淋巴结，滤泡大小不一，滤泡中可见玻璃样血管改变，外周小淋巴细胞同心圆排列层次较少，滤泡间见成熟浆细胞成片状分布。免疫组化标记结果显示：浆细胞CD38、MUM-1、CD138阳性；HHV-8阴性；Ki-67(生发中心约80%+，生发中心外约10%+)。诊断为Castleman病，浆细胞型(plasma cell type，PC型)。骨髓涂片检查：红系比例升高，浆细胞比例正常偏高，见个别双核浆细胞；骨髓流式免疫分析未见异常；骨髓穿刺活检：骨髓增生活跃，骨髓细胞间见少量片状分布的浆细胞，但无明显异型性。临床诊断为Castleman病(多中心性，浆细胞型)，给予COP样方案化疗，完成初期化疗后出院。

2个月后患者再次入院化疗，体检双侧颈部、腋窝、腹股沟均可扪及黄豆至蚕豆大小淋巴结，部分融合。辅助检查：血常规：WPC 20.23×109/L(↑)，RBC 1.54×1012/L(↓)，HGB 56 g/L(↓)，血小板554×109/L(↑)；C反应蛋白87.72 mg/L(↑)；IL-6 19.7 pg/mL(↑)；类风湿因子、HHV-8及HIV阴性；B超示肝、脾、双肾大。取右侧颈部淋巴结活检，镜下形态(图1D)：在PC型CD形态学背景中可见散在大细胞(正常组织细胞2倍以上大小)，单核或者多核，胞质丰富，嗜伊红，核仁大，为R-S(Reed-Sternberg)细胞。免疫组化标记结果(图1E、1F)：R-S细胞,CD30、CD15阳性；浆细胞,CD138阳性、Kappa约30%阳性、Lambda阴性；HHV-8阴性；Ki-67约80%阳性。原位杂交：EBER阴性。诊断为淋巴结Castleman病(浆细胞型)，继发经典型霍奇金淋巴瘤。患者拒绝骨穿，骨髓累及情况不详。临床给予mine方案化疗，至截稿已化疗5个疗程，患者淋巴结明显缩小，血常规检查好转。

2 讨论

2.1 诊断

2.1.1 CD的诊断 Castleman病常无特征性的临床症状和体征，主要累及淋巴结，偶可波及结外组织，根据组织学特征可分为透明血管型(hyaline-vascular type，HV)、浆细胞型(plasma cell type，PC)及混合型(HV-PC)。HV型光镜下主要表现为淋巴滤泡增生，生发中心萎缩，滤泡树突细胞增多，外套层增宽，围绕生发中心形成特有的“洋葱皮样”结构，淋巴结内透明血管滤泡结构明显。PC型的特点是生发中心明显而血管增生不明显，滤泡间质中大量成熟的浆细胞浸润。混合型是兼具HV型及PC型的形态学改变。CD中的淋巴细胞通常为多克隆起源，这也与淋巴瘤的肿瘤性单克隆起源等恶性疾病不同[1]，应用免疫组化及基因重排检查，同时免疫球蛋白检测有助于明确是否有克隆性增生及恶性转化[2]。

A～C：患者首次入院病检，A：局部淋巴结组织病理形态(HE染色，×40，局部放大×100)，B：CD38标记的滤泡间成片状分布的成熟浆细胞(Envision法染色，×40，局部放大×200)，C：HHV-8阴性(Envision法染色，×200倍)；D～F：患者再次入院病检，D：局部淋巴结组织病理形态(HE染色，×200，局部放大×400)，E：R-S细胞CD30阳性(Envision法染色，×400)，F：HHV-8阴性(Envision法染色，×200)图1 患者颈部淋巴结病理活检Fig.1 Pathologic biopsy of Cervical lymph nodes in the patient

2.1.2 CD合并HL的诊断 CD继发HL的病例罕见。据本次文献复习并统计分析，在国内外报道的20例该病病例中，男性患者多于女性患者，平均年龄45岁，最大为76岁，最小18岁，发病时约有90%表现为浅表淋巴结肿大，45%合并纵膈肿大，25%合并肝脾肿大。CD的诊断通常先于或者同时与淋巴瘤的诊断[3]，本次文献复习中仅1例为先发现淋巴瘤后发现CD。组织学诊断标准：首先需具有确切的HL组织学改变，必须是局部或者弥漫性见到诊断性R-S细胞或者其他变异性R-S细胞，CD30、CD15单项或者双项阳性。其次具有上述CD诊断的形态学依据。Dogget等[4]将这类HL称之为滤泡间区霍奇金淋巴瘤(Interfollicular HD)。Zanetto等[5]认为该类型淋巴瘤是一种独立的少见或者罕见的HL类型，它可能显示了一种早期的局部淋巴结损伤。

2.2 CD的病因及发病机制

目前研究证实CD发病与多种因素相关，包括病毒感染，细胞调节因子异常及血管增生等。①IL-6升高：目前认为高水平的IL-6是CD的主要致病机制之一，并引发患者一系列临床症状，血清中的急性时相蛋白与IL-6的水平具有相关性[6]。将CD患者肿大的淋巴结切除后，血清中IL-6随之降低，临床症状有所缓解[7]。②HHV-8感染：HHV-8又称为人卡波西肉瘤疱疹病毒。HHV-8与HIV感染患者发生多中心性CD(multicentric castleman disease，MCD)具有相关性[8]，据报道大部分HIV阳性的MCD患者和40%～50%HIV阴性的MCD患者都合并HHV-8感染[9]。该病毒可编码人IL-6同源类似物[10]，从而激活JAK-STAT通路，促进了疾病的发生发展。Dupin等[11]发现HHV-8有致淋巴瘤作用，与浆母细胞性MCD相关。③滤泡树突状细胞(follicular dendritic cell，FDC)增生：FDC作为抗原呈递细胞密切参与B细胞在生发中心的迁移、增生、分化和分泌。FDC的增生、发育障碍及瘤变可能与CD的发生相关，在一些研究中显示HV-CD的FCD细胞核型表达异常[12]。Kurzrock等[9]研究认为IL-6的升高导致了FDC细胞的异常从而促进了CD的发生，Nguyen等[13]研究证实存在于HV型CD中的FDC细胞与PC型CD中的不同，HV型CD中FDC细胞的异常导致了滤泡生发中心减少。因此，虽然CD中的FDC细胞并不具有异型性，但FDC增生异常可能是HV型CD发生的重要原因。④血管增生：在HV-CD中生发中心大量玻璃样变的毛细血管增生，因此有学者认为CD的发生可能与血管增生相关。血管内皮生长因子(VEGF)能促进血管内皮细胞的增殖，诱导新血管形成，从而刺激滤泡间区和生发中心血管增生参与CD的发病。Dogget等[4]报道1例伴有多发毛细血管瘤的MCD患者的血清VEGF含量明显升高，化疗后VEGF恢复到正常。Nishi等[14]发现淋巴结产生的IL-6可以诱导浆细胞旁分泌VEGF以及受累淋巴结淋巴滤泡间的血管增生。虽然研究表明VEGF与CD发生相关，但其是否存在因果关系并不明确。

2.3 CD继发HL的病因及发病机制

CD与HL相关性及发病机制目前研究尚少，据本次文献复习并统计分析，在国内外报道的20例该病病例中，CD类型15例为PC-MCD，2例HV-UCD，PC-HV-MCD及HV-MCD各1例，淋巴瘤类型13例为经典型霍奇金淋巴瘤，3例弥漫大B细胞性淋巴瘤，T细胞性恶性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤各1例；HIV阳性患者2例，HHV-8阳性患者3例，其中1例HIV合并HHV-8阳性；4例IL-6升高，3例EBV阳性。Maheswaran等[15]认为该类型的霍奇金淋巴瘤，是机体的一种以组织学形态呈PC型CD样改变为特征的非特异免疫应答，之所以出现PC型CD样改变，相关研究认为与患者体内的由B淋巴细胞等分泌的高水平IL-6相关，高水平的IL-6引起过量的浆细胞产生，导致PC型CD样改变[16]。据Momoi等[17]报道，1例被诊断为PC-MCD且IL-6升高的患者，经过IL-6的免疫抑制剂治疗后，再次淋巴结活检，组织学形态仅显示为HL的特征，PC型CD的形态却消失了，回顾性查看首次淋巴结活检，发现PC型CD的背景中散在CD30阳性的R-S细胞。该研究组认为是升高的IL-6导致了PC-CD样改变，当针对性用药使IL-6下降正常后，真正的病变就显现出来。当然这只是一种可能机制。Haque等[18]认为HHV-8阳性CD患者比起阴性CD患者有更高风险继发恶性肿瘤，如Kaposi’s肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等，HHV-8能编码IL-6的同源类似物，因而导致CD样改变。另外部分MCD患者淋巴细胞可检测出克隆性重排，虽然这种病理学检查没有明显恶性特征，但随着时间的推移可能演变为B系淋巴瘤，提示MCD可能原本就不是单纯良性淋巴组织增生性疾病，而是交界性具有恶变潜能的疾病[19]。当然关于更多CD与HL相关性及发病机制还有待探索。CD的预后与多种因素相关，随着相关研究的进展，期待能够提高医务工作者对于该病的认识；同时为新的治疗方法提供依据。

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寿 娟，女，1986年生，住院医师，医学硕士，E-mail：seniorjane@126.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：zhangzhuxue11@163.com

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10.3870/j.issn.1672-0741.2017.05.024

(2017-04-24 收稿)