PET/CT显像中影响棕色脂肪 18F-氟代脱氧葡萄糖显影因素的Meta分析

侯国柱，朱朝晖，程午樱

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院核医学科核医学分子 靶向诊疗北京市重点实验室，北京 100730

·论著·

PET/CT显像中影响棕色脂肪18F-氟代脱氧葡萄糖显影因素的Meta分析

侯国柱，朱朝晖，程午樱

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院核医学科核医学分子 靶向诊疗北京市重点实验室，北京 100730

目的分析PET/CT显像中影响棕色脂肪(BAT)18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)显影的多种因素。方法检索1980年1月至2016年12月多个数据库中关于PET/CT显像中影响BAT18F-FDG显影的多种因素的回顾性/病例对照原始文献，根据纳入标准从中提取性别、季节、年龄3种因素，利用Meta分析的方法进行综合分析。结果性别、季节、年龄3种因素与BAT摄取18F-FDG关系的合并OR及95%CI分别为2.67(2.30～3.11)、2.17(1.38～3.39)、15.35(4.72～49.95)。在BAT摄取18F-FDG的出现率方面，女性出现率为男性的2.61倍，未成年人的出现率是成年人的8.67倍，冬季的出现率是夏季的1.94倍。结论性别、季节、年龄是PET/CT显像中影响BAT摄取18F-FDG的重要因素。

性别；季节；年龄；棕色脂肪；Meta分析

棕色脂肪(brown adipose tissue，BAT)最早是在冬眠的哺乳动物中发现，所以之前人们习惯称之为“冬眠腺”，在人类婴幼儿时期较为常见。随着年龄的增长，体内BAT的含量逐渐减少，活性也随之降低，但在一定条件刺激下其生物活性会被重新激活[1]。18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-Fluorodeoxyglucose，18F-FDG)与葡萄糖结构类似，可被细胞当作能源物质主动摄取，但进入细胞后生成的18F- 2-脱氧葡萄糖- 6-磷酸盐不能被进一步代谢，从而滞留在细胞内，当达到平衡状态时，其摄取值可以反映细胞对葡萄糖的利用率[2]。BAT通过消耗葡萄糖和脂肪酸为机体产热，对糖类的需求量较大，激活状态下的BAT对18F-FDG摄取会明显增加，这时BAT作为体内正常生物学组织在进行PET/CT检查时会获得与相关疾病病灶同样的影像信息，对医生进行疾病判断带来一定干扰。更重要的是，明确BAT摄取18F-FDG的影响因素，对于与BAT相关的能量代谢性疾病(如2型糖尿病、肥胖等)的发病机制及诊疗策略的研究有较高的应用价值。因此，有必要研究影响BAT摄取18F-FDG的相关因素。目前BAT摄取18F-FDG的PET/CT研究文献较多，但没有对其进行系统性分析评价。为进一步客观评价影响BAT摄取18F-FDG的相关因素，本研究采用Cochrane系统评价的方法，从性别、季节、年龄3个角度对BAT摄取18F-FDG的影响进行分析，以期为临床实践提供更为严谨的理论依据。

资料和方法

检索策略由2名评价人员独立地对公开发表的中英文病例对照研究进行检索。检索的数据库包括：PubMed、EMBASE、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang Data)、中国知网科技期刊数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)。检索时间为1980年1月至2016年12月15日。英文检索式为(以PubMed为例)：(“Brown adipose tissue” OR “Brown fat” OR “BAT”) AND (“18F-FDG” OR “PET” OR “Positron emission tomography”) AND (“case control study” OR “retrospective study” OR “review”)；中文检索式为：“棕色脂肪”与(“PET”或“FDG”)与(“病例对照”或“回顾”)。

文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)已公开发表的独立的病例对照研究；(2)文献中病例BAT的18F-FDG摄取都是用PET/CT检验；(3)文献提供原始数据或通过统计学方法可以得到原始数据；(4)文献汇总结果可以通过统计学方法计算；(5)年龄分界标准为未成年(<18岁)与成年(≥18岁)，性别分界为女性与男性，季节选用夏季与冬季。

排除标准：(1)综述、评论、病例报告；(2)原始数据不完整或无法通过统计学方法计算得到原始数据；(3)重复报道的文献；(4)年龄没有按照成年与未成年分类。

资料提取和质量评价由2名评价员对全文进行阅读，并且独立完成，如遇到争议由第3名评价员介入讨论。提取内容包括作者姓名、出版年份、研究年份、不同性别的研究例数、未成年与成年人群的研究例数、冬季与夏季的研究例数等相关信息。采用Cochrane协作网提供的非随机研究偏倚风险评估方法NOS(Newcastle-Ottawa Scale)评分量表[3]，对文献进行质量评分，从研究人群的选择、组间可比性、暴露因素的测量3个方面对纳入文献进行评分，NOS评分从0分到9分，评分6分以上为高质量研究[4]。

统计学处理采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行Meta分析。整理数据，建立数据库，对研究资料进行χ2检验来评价各研究之间的异质性，P>0.1、I2<50%表示各研究无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；P<0.1、I2>50%表示各研究存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。计数资料采用OR及其95%CI表示结果。使用漏斗图法纳入文献研究对发表偏倚的评价。使用敏感性分析的方法评价结果的稳定性。

发表偏倚分析通过绘制漏斗图的方式对文献存在的发表偏倚进行分析，逐个剔除不同研究并采用不同的统计模型进行敏感性分析，对比改变前后的合并OR值和95%CI；以OR值为横坐标，以log(OR)的标准误[SElog(OR)]为纵坐标绘制倒漏斗图，使用线性回归模型分析检验倒漏斗图的对称性，最后判断纳入文献是否存在发表性偏倚。

敏感性分析逐个剔除权重低的研究，重新估算合并效应量和95%CI，并对剔除前后的合并OR值和95%CI进行比较；改变效应模型进行对比，分析文献的稳定性和准确性。如果改变前后，结果基本一致或总体趋势大致相同，说明纳入文献的合并结果可靠，反之则否。

结 果

文献检索结果及纳入研究基本信息共检索到相关文献9篇[5- 13]，其中，性别组纳入研究7个，合计28 688例患者，试验组13 710例，对照组14 978例；年龄组纳入研究3个，共计患者8010例，试验组307例，对照组7703例；季节组纳入研究3个，共计患者8020例，试验组3396例，对照组4624例。文献检索结果及筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1，纳入研究NOS评分表见表2。

图1 文献检索结果及筛选流程

Fig1 Literature search results and screening process

表 1 纳入分析文献基本信息Table 1 Basic information of included trials

文献质量评价结果通过NOS对纳入文献进行评分，所纳入文献评分均>6分。对3种影响因素分别采用固定效应模型和随机效应模型估计其合并OR值和95%CI，结果基本接近(表2)。

性别9篇文献报道了性别与BAT摄取18F-FDG的关系，Meta分析结果表明，女性是BAT摄取18F-FDG在PET/CT图像中显影的危险因素，I2=24%，纳入的研究不存在异质性，选用固定效应模型，P<0.00001，差异具有统计学意义，合并OR值为2.67，95%CI为1.30～3.11。在BAT摄取18F-FDG的出现率方面，女性出现率为4.28%，男性出现率为1.64%，女性出现率为男性的2.61倍。漏斗图分析结果显示，纳入研究基本对称且完整，各研究点围绕合并效应量分布，呈漏斗形且图形基本对称(图2)。

表 2 纳入研究的NOS评分结果Table 2 NOS score results of included trials

1：病例确定是否恰当；2：病例的代表性；3：病例的选择；4：病例的确定；5/6：设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性；7：暴露因素的确定；8：采用相同方法确定病例和对照组暴露因素；9：无应答率

1：is the case definition adequate；2：representativeness of the cases；3：selection of cases；4：definition of cases；5/6：comparability of cases and controls on the basis of the design or analysis；7：ascertainment of exposure；8：same method of ascertainment for cases and controls；9：non-response rate

图2 性别分析森林图和漏斗图

Fig2 Forest plot and funnel plot of gender

年龄3篇文献报道了年龄与BAT摄取18F-FDG的关系，Meta分析结果表明，18岁以下的未成年人是BAT摄取18F-FDG在PET/CT图像中显影的危险因素，I2=72%，纳入研究存在异质性，采用随机效应模型，P<0.00001，差异具有统计学意义，合并OR值为15.35，95%CI为4.72～49.95。在BAT摄取18F-FDG的出现率方面，18岁以下的未成年人出现率为9.45%，18岁及以上的成年人出现率为1.09%，前者是后者的8.67倍。因研究仅纳入3篇文献，故未评估发表偏倚(图3)。

季节3篇文献报道了季节与BAT摄取18F-FDG的关系，Meta分析结果表明，冬季是BAT摄取18F-FDG在PET/CT图像中显影的危险因素，I2=72%，纳入研究存在异质性，采用随机效应模型，P=0.0008，差异具有统计学意义，合并OR值为2.17，95%CI为1.38～3.39。在BAT摄取18F-FDG的出现率方面，冬季的出现率为4.95%，夏季的出现率为2.55%，冬季的出现率是夏季的1.94倍。因研究仅纳入3篇文献，故未评估发表偏倚(图4)。

敏感性分析结果在分析季节与BAT摄取18F-FDG的关系时，去除Cronin等[7]研究后，异质性消除(I2=0，P=0.85)，对其余文献进行固定效应模型分析，结果显示总体趋势与去除前是一致的[OR=2.84，95%CI(1.88～4.28)]。在分析年龄与BAT摄取18F-FDG的关系时，去除Truong等[11]的研究后，异质性消除(I2=21%，P=0.26)，对其余文献进行固定效应模型分析，结果显示总体趋势与去除前是一致的[OR=10.46，95%CI(6.43～17.01)]。在分析性别与BAT摄取18F-FDG的关系时，依次逐个去除文献后，异质性无明显改变，合并效应量没有明显变化，结果与去除前基本一致。对性别、季节、年龄3种因素分别采用固定效应模型和随机效应模型估计合并OR值和95%CI，结果对比基本一致(表3)。

讨 论

解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP- 1)是BAT细胞线粒体内膜上特有的蛋白，在线粒体内膜上有特殊的专用通道，可使电子传递链泵出的H+直接通过该通道流回线粒体内，导致跨线粒体内膜的质子电化学梯度消失，不会产生H+跨线粒体内膜的势能，最后BAT将能量直接以热能的形式散失而不生成ATP，即UCP- 1具有解偶联活性，降低线粒体膜电位，限制ATP的合成，增加产热，参与糖和脂肪酸的利用[14]。

表 3 固定效应模型与随机效应模型计算结果对比Table 3 Comparison between fixed-effects model and random-effects model

图3 年龄分析森林图

Fig3 Forest plot of age

图4 季节分析森林图

Fig4 Forest plot of season

本研究结果表明，性别是影响BAT摄取18F-FDG的重要因素，女性体内BAT摄取18F-FDG的出现率是男性的2.61倍。有研究显示，女性受检者BAT出现率高于男性的原因是雌激素和孕激素可上调UCP- 1基因转录，从而增加BAT活性，促进BAT摄取18F-FDG；而睾酮则抑制UCP- 1基因转录，降低BAT活性，BAT摄取18F-FDG进行产热作用被抑制[15- 16]。因此，在临床工作过程中，遇到女性PET/CT受检者，在BAT经常出现的18F-FDG摄取部位(颈肩部、锁骨上区、腋窝、脊柱两旁，纵隔血管间隙及肾周)出现示踪剂摄取，应该结合同机CT，仔细观察高摄取18F-FDG组织密度和位置，更加谨慎地判读。在进行BAT相关能量代谢性疾病研究时，应该进行男女之间的分组对比，否则将引起研究结果的差异。

本研究发现，年龄同样是BAT影响摄取18F-FDG的重要因素，未成年人(<18岁)体内的BAT摄取18F-FDG的出现率是成年人(≥18岁)的8.67倍。人类婴幼儿时期BAT是维持体温的重要组织，随着年龄增长其含量逐渐减少，活性也随之降低，但在一定条件刺激下其生物活性会被重新激活[17]。本研究中，未成年人(<18岁)比成年人(≥18岁)的BAT摄取18F-FDG的出现率明显增加。国内外关于年龄对BAT摄取FDG影响的报道有很多，但是回顾性病例对照研究并没有统一的年龄研究分界线，不同研究者报道中年龄的分界线是不一样的，但是，最终研究结论都是BAT摄取18F-FDG的出现率与年龄呈负相关。在进行PET/CT结果判读时，受试者如果是年轻患者，并且在BAT常见的部位出现了18F-FDG高摄取影，应该结合病史、近期生活状况和同机CT的部位(表现为脂肪密度)进行详细解读，以免造成误诊。在进行BAT相关能量代谢性疾病研究时，应该进行未成年人与成年人之间的对比分析，否则研究结果会有偏差。

此外，本研究还发现，季节亦是影响BAT摄取18F-FDG的因素之一，冬季BAT摄取18F-FDG的出现率是夏季的1.94倍。季节因素主要影响光周期和温度。Au-Yong等[5]研究显示，冬季BAT的丰度是夏季的4倍。Klingenspor等[18]和Wiesinger等[19]报道，在不考虑温度的情况下，光周期可以影响BAT的活性和催乳素的释放，并且白天时间越长效果越明显，催乳素可以减少体内UCP- 1。夏季白天时间比冬季长，催乳素分泌更多，UCP- 1的体内含量相对降低，BAT摄取18F-FDG减少；同时冬季比夏季温度低，多项研究发现，在成人体内大约有2.5%～45.0% BAT正常活动，其活动状况必须通过寒冷刺激后才能被检查到，在冬季接收到寒冷刺激后，人体内BAT活性增加，摄取18F-FDG增加[20- 23]。因此，冬季接受PET/CT的受检者，在BAT经常出现的18F-FDG摄取部位出现了示踪剂摄取，应该更加谨慎处理。在进行BAT相关能量代谢性疾病研究时，应该进行冬夏季的分组对比，以提高研究的准确性。为了更加明显增加对比性，本研究只选择冬季和夏季进行研究，春秋季节不考虑。在冬季进行PET/CT检查时，在患者候检区应该保证合理的光照和温度，最大程度减少BAT对18F-FDG的摄取。

掌握BAT摄取18F-FDG的规律对于实际临床工作有很大帮助，在患者进行PET/CT检查前(包括检查前3 d)同样应该提前做好准备。通过本研究的结果分析，患者在进行检查前，应该注意保暖和维持充分的光照，降低BAT被激活的可能，尤其是年轻女性患者在冬季进行PET/CT扫描时，更应该注意这一点。此外，有研究者还报道了其他降低BAT摄取18F-FDG 的方法，如短期内注意休息、避免情绪紧张，检查前使用β受体阻滞剂(如普萘洛尔)和避免使用烟碱和氨茶碱[12，24- 25]。在进行图像判读过程中，在BAT常见的部位，如锁骨下、颈根、椎旁和肾周等，结合同机CT与PET融合图像定位，有助于医师对于BAT的判断。

尽管目前国内外的研究提示温度也是影响BAT摄取18F-FDG的重要因素，但是回顾性病例对照研究温度标准未能达到统一，数据也不能提取并得到统一数据，因此，本研究没有进行温度因素的研究。在研究过程当中还发现体质量指数、激素、精神状态、药物等因素同样影响BAT对18F-FDG的摄取，但由于文献中没有提供明确的原始数据或者无法从文献中通过统计学方式计算得到原始数据，或者能够提供研究数据的文献少于3篇，不适宜做Meta分析，因此这些影响因素都未纳入本研究。

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Meta-analysisofInfluencingFactorsof18F-FluorodeoxyglucoseUptakeofBrownAdiposeTissueinPET/CTImaging

HOU Guozhu，ZHU Zhaohui，CHENG Wuying

Beijing Key Laboratory of Molecular Targeted Diagnosis and Therapy in Nuclear Medicine，Department of Nuclear Medicine， PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

CHENG Wuying Tel：010- 69155513，E-mail：cwypumch@126.com

ObjectiveTo explore the influencing factors of18F-Fluorodeoxyglucose(18F-FDG) uptake of brown adipose tissue(BAT) in PET/CT imaging by performing meta-analysis.MethodsRelevant articles published between 1980 and 2016 were searched in PubMed，EMBASE，Web of Science，CBM，WanFang Data，CNKI，and VIP.The factors of gender，season and age were extracted according to the inclusive criteria.Meta-analysis was performed to analyze the factors.ResultsThe mergerORvalue and 95%CIof18F-FDG uptake of BAT with gender，age，season were 2.67 (2.30- 3.11)，2.17 (1.38- 3.39)，and 15.35 (4.72- 49.95) respectively.The18F-FDG uptake rate of BAT was 2.16 times in females as that in males，8.67 times in the minors as that in the adults，and 1.94 times in winter as that in summer.ConclusionGender，season，and age are risk factors for18F-FDG uptake of BAT.

gender；season；age；brown adipose tissue；Meta-analysis

国家自然科学基金(81371588) Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81371588)

程午樱 电话：010- 69155513，电子邮件：cwypumch@126.com

R81

A

1000- 503X(2017)05- 0649- 07

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.05.009

ActaAcadMedSin，2017,39(5)：649-655

2017- 03- 15)