沙培林术前辅助化疗对于贲门癌根治术的影响

郑 钢 张 雷

·经验交流·

沙培林术前辅助化疗对于贲门癌根治术的影响

郑 钢 张 雷

沙培林；术前辅助化疗；贲门癌

贲门癌是胃癌的特殊类型，发生在胃贲门部，即食管与胃交界以下约2 cm范围内的腺癌，因为其特殊的解剖学及组织学特性和不典型的临床表现，发现时多数已发展至进展期，外科治疗效果总体较差。有研究表明，进展期贲门癌患者术后5年生存率Ⅱ期为60%～70%，Ⅲ期为30%～40%，Ⅳ期为5%～15%[1]。沙培林是国产OK-432同类药，OK-432于1975年在日本被批准作为癌症的治疗手段用于临床，至今已有40余年历史，日本对于其免疫化学治疗的效果做了充分的研究[2]。近年来，我国逐步开始将沙培林作为恶性肿瘤综合治疗的方法之一，疗效显著。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院胸外科2007年1月至2011年2月收治的60例贲门癌患者，分为2组。观察组30例，男性26例，女性4例；年龄36～79岁，平均(51.8±3.6)岁；Ⅰ期1例，Ⅱ期19例，Ⅲ期8例，Ⅳ期2例。对照组30例，男性21例，女性9例；年龄40～81岁，平均(53.4±4.1)岁；Ⅰ期2例，Ⅱ期21例，Ⅲ期5例，Ⅳ期2例。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者知情同意。

1.2 治疗方法

观察组于行贲门癌根治术前2周开始肌肉注射沙培林，第1天剂量为1 KE，逐日递增1 KE，第5天增至5 KE，第6天起每次均用5 KE直至术前1日。之后行经胸入路贲门癌根治术。

2组手术方法相同。患者均行气管插管下全麻，取右侧卧位，在左侧胸壁第7肋间切口进胸，将食管进行游离，将膈肌切开，游离出胃；根据病灶的位置，在癌变病灶周围约5 cm处将食管胃进行切除，食管胃下吻合，清扫周围的淋巴结，之后常规置入引流管，逐层将创口进行闭合，术后给予常规的抗感染治疗。

1.3 观察指标

观察2组的1年、3年、5年生存率及复发转移率及并发症。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组远期疗效对比

与对照组相比，观察组 3、5 年生存率均较高，见表1。

表1 2组患者远期疗效比较(例，%)

2.2 2组转移复发率对比

观察组中，1年内未见转移复发；2年内出现1例肝转移；3年内出现2例肝转移及1例左侧锁骨上淋巴结转移。对照组中，1年内出现1例肝转移及1例左侧锁骨上淋巴结转移；2年内出现3例肝转移及2例左锁骨上淋巴结转移；3年内出现5例肝转移及3例左锁骨上淋巴结转移。观察组中，患者均达到D2淋巴结清扫，其中有2例患者由ⅢB期降至ⅢA期。对照组中24例患者达到D2淋巴结清扫，6例为D1淋巴结清扫。见表2。

表2 2组患者转移复发情况比较(例，%)

2.3 并发症

观察组患者4例出现胃肠道反应，较为轻微，对症处理后症状一般得到缓解。对照组患者无胃肠道反应，组间对比差异无统计学意义，P>0.05。

3 讨论

在很多国家，胃癌是恶性肿瘤中引起死亡的首要原因，而贲门癌是胃癌的特殊类型，有其特殊的解剖学特点(位于鳞状上皮和柱状上皮交界处)，生物学特性与食管癌胃癌不同，诊断分型也一直存在争议，治疗模式在学术界也没有公认的金标准。目前就诊时，多数贲门癌患者已为进展期，总体外科治疗效果较差。多数晚期贲门癌手术失败与区域淋巴结转移密切有关。贲门癌极易转移至贲门壁内，尤其是黏膜下层和浆膜层之前有着丰富的淋巴管网与食管淋巴网管交通，向上可引流至纵隔，向下可引流至腹腔丛，最后进入胸导管。有学者提出贲门的3条淋巴引流途径：①升支，沿食管壁上行转移至纵隔；②右侧分支，从胃小弯沿胃左动脉或胃网膜左动脉及其伴行静脉和贲门食管支到腹腔动脉旁；③左侧分支，向后壁沿胃大弯转移至胰腺上缘和腹膜后间隙，又可分为胃大弯支、胃后支及膈支。各途径沿线均有淋巴结。属第1站淋巴结的是贲门左淋巴结及贲门右淋巴结、食管下段旁及胃小弯淋巴结；第2站淋巴结有胃左血管旁(胃网膜左动脉、胃左动脉及其伴行静脉)、脾血管旁及大网膜淋巴结；第3站淋巴结有腹腔动脉旁、腹主动脉旁、肝十二指肠韧带内。远处有纵隔及锁骨上淋巴结。因此，防治区域淋巴结转移对于改善贲门癌意义重大。

沙培林首先在日本研制成功，并在1975年由日本卫生福利部批准作为癌症的治疗手段用于临床，体外实验表明，沙培林可诱导针对于肿瘤细胞的树突状细胞及细胞毒性T细胞生成，及辅助T细胞免疫应答[3]，具有明显抗癌活性。术前注射沙培林后能刺激机体生成大量细胞因子，增强了局部抵抗微小转移灶的能力，从而大大降低肿瘤细胞经淋巴结转移。沙培林会使巨噬细胞的癌细胞毒性不同程度增强，同时增多NO分泌，而NO会对离子通道的活性及状态产生影响，损害细胞线粒体的功能，达到杀伤多种病原体及肿瘤细胞的作用[4]。另外，沙培林能干扰癌细胞 DNA和RNA的合成，直接杀伤癌细胞，非特异性提高机体的抗瘤免疫功能，提高其杀伤肿瘤靶细胞的敏感性。以上可能是沙培林提高患者术后生存率以及降低转移复发的原因。

我们的研究发现：①2组患者均无手术死亡，均未发生吻合口瘘；②观察组术后3年及5年生存率高于对照组，对照组术后1～3年内转移复发率明显高于观察组；③观察组中，患者均达到D2淋巴结清扫，其中有2例患者由ⅢB期降至ⅢA期。对照组中24例患者达到D2淋巴结清扫，6例为D1淋巴结清扫。说明沙培林术前辅助化疗能提高贲门癌根治术患者术后的生存率，显著降低转移复发率，且不增加并发症发生率，甚至使肿瘤降期。

应用沙培林的副作用主要是注射部位疼痛、红肿、水泡等，应避免同一部位反复注射。此外，注射沙培林也可出现发热、呕吐、腹痛等胃肠道反应；胃肠道反应较为轻微，对症处理后症状缓解；可出现轻度、暂时性的红细胞减少及白细胞增高，无需处理。极少数患者可能出现碱性磷酸酶升高，肾功能无明显异常[5]。本文观察组患者4例出现胃肠道反应，但较为轻微、经对症处理后均可缓解。

综上所述，沙培林术前辅助化疗，可提高贲门癌根治术患者术后的生存率，降低转移复发率，且不增加并发症发生率，使肿瘤降期，值得临床推广应用。

[1] Oshikawa T，Okamoto M，Tano T，et al.Antitumor effect of OK-432-derived DNA： one of the active constituents of OK-432，a strep tococcal immuno therapeutic agent〔J〕.J Immunother，2006，29(2)：143-150.

[2] Oba MS，Teramukai S，Ohashi Y，et al.The efficacy of adjuvant immunochemotherapy with OK-432 after curative resection of gastric cancer： an individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.Gastric Cancer，2016，19(2)：616-624.

[3] Nakahara S，Tsunoda T，Baba T，et al.Dendritic cells stimulated with a bacterial product，OK-432，efficiently induce cytotoxic T lymphocytes specific to tumor rejection peptide〔J〕.Cancer Res，2003，63(4)：4112-4118.

[4] Watts RN，Richardson DR.The mechanism of nitrogen monoxide(NO) mediated iron mobilization from cells.NO，intercepts iron before incorporation into ferritin and indirectly mobilizes iron from ferritin in a glutathione-dependent manner〔J〕.Eur J Biochem，2002，269(22)：3383-3392.

[5] Okamoto H，Shoin S，KosHimura S，et al.Studies on the anticancer and strep to lysines forming abilities of Hemolytic strep tococci〔J〕.Jpn J Microbol，1976，11(6)： 323-336.

221000 江苏省徐州市中医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.050

R735.2

B

1001-5930(2017)10-1731-02

2017-05-05

2017-06-20)

(编辑甘艳)