β受体阻滞剂对不同基础心率的高血压患者的疗效分析

赵文香，林金秀

β受体阻滞剂对不同基础心率的高血压患者的疗效分析

赵文香，林金秀

目的：探讨β受体阻滞剂对不同基础心率下的高血压患者的疗效。

方法：未使用β受体阻滞剂的高血压患者191例，根据不同的基础心率分成3组，其中A组：70～79次/min（n=58）；B组：80～89次/min（n=90）；C组：≥90次/min（n=43）。所有患者予美托洛尔缓释片每日47.5 mg口服，2周后未达目标心率者每日增加23.75 mg，即71.25 mg，4周后仍未达目标心率，剂量加倍，即95 mg，总疗程8周。2周随访一次，测量血压及心率。

结果：62%的高血压患者基础心率＞80次/min，36%的患者基础心率＞85次/min，20%的患者基础心率＞90次/min。所有患者的美托洛尔缓释片平均每日剂量为（59.7±17.0）mg。3组患者治疗后心率均明显下降（P均＜0.05），下降幅度依次为C组（29.3±7.8）次/min、B组（18.7±4.9）次/min、A组（11.0±4.0）次/min（P＜0.01）；基础心率每增加10次/min，心率降低幅度约增加7.9%。3组患者间治疗前后血压的下降幅度差异无统计学意义（P＞0.05）。每日口服47.5 mg、71.25 mg及95 mg 美托洛尔缓释片的患者心率平均降幅依次为（17.6±8.1）次/min、（19.5±8.7）次/min和（22.5±9.2）次/min；美托洛尔缓释片每日剂量增至71.25 mg和95 mg，平均心率降幅分别增加10.8%和27.8%。研究期间仅1例患者出现窦性心动过缓，1例出现头晕，减量或停药后均好转。

结论：本研究62%的高血压患者基础心率＞80次/min；患者基础心率越快，美托洛尔缓释片降低心率的幅度越大。高血压患者每日口服47.5～95 mg美托洛尔缓释片安全、有效。

高血压；心率；肾上腺素能β受体拮抗剂

越来越多的研究表明，慢性心率增快与高血压的发生、发展及心血管病变程度密切相关[1,2]。通过抑制交感兴奋、减慢心率的β受体阻滞剂已被证明能降低心血管病的风险及心脏猝死。许多指南均建议，β受体阻滞剂作为冠心病、心功能不全、快速型心律失常患者的基础治疗之一，使其目标静息心率达50～60次/min，同时β受体阻滞剂也是高血压初始及维持治疗药物之一。应当说β受体阻滞剂在心血管病治疗中的地位不可或缺或不可替代，但临床应用β受体阻滞剂的现状不容乐观，2011年PURE研究发现，全球冠心病患者中β受体阻滞剂使用率仅20.4%，我国更低仅6.8%，甚至低于低收入国家[3]。这说明，β受体阻滞剂使用率低不是费用因素，医生未处方是重要的因素之一。β受体阻滞剂不但使用率低，心率达标率也很低（β受体阻滞剂剂量不足），究其原因是医生对常规剂量的β受体阻滞剂可使不同基础心率下的患者心率下降多少及剂量翻倍降低心率的效果增加多少均不清楚，从而担心β受体阻滞剂使心率下降过多，导致心率过慢。本研究旨在研究美托洛尔缓释片在不同基础心率下对高血压患者心率的影响，为临床更好地应用β受体阻滞剂提供依据。

1 资料与方法

研究对象：根据2010年《中国高血压防治指南》[4]收集2012-03至2013-01期间在我院门诊就诊的高血压患者191例，其中男性97例，女性94例，均为符合1级或2级高血压诊断标准、未使用美托洛尔缓释片或已停用影响心率的药物至少5个半衰期的患者。排除心房颤动、急性心肌梗死、纽约心脏协会心功能Ⅲ级以上者、严重心律失常、心动过缓（＜60次/min）、房室传导阻滞、哮喘以及其他不宜使用美托洛尔缓释片的患者，同时排除患甲状腺功能亢进症、贫血等影响心率的疾病的患者。

方法：符合条件的患者予美托洛尔缓释片（商品名：倍他乐克，由阿斯利康制药有限公司生产）每日47.5 mg口服，2周后未达目标心率（≤70次/min），剂量增加23.75 mg，即每日71.25 mg，4周后仍未达目标心率，剂量加倍，即达到95 mg，总疗程8周。每2周随访一次，测量血压及心率。血压测量参照《中国血压测量指南》[5]。高血压诊断标准按2010年中国高血压防治指南：在未服降压药的情况下，非同日3次测量血压，收缩压（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg；既往有高血压病史，目前正在服用抗高血压药物，血压虽未达上述水平，亦诊断为高血压。1～2级高血压诊断标准：SBP＜180 mmHg且 DBP＜110 mmHg者。同时测量心率，心率根据心脏听诊，数60 s所得数值。

统计学方法：采用SPSS17.0统计软件进行分析，各计量资料经正态性及方差齐性检验，符合正态分布的计量资料均数采用均数±标准差（±s），治疗前后的比较采用配对t检验，各组间数据采用单因素方差分析（ANOVA），组间两两比较采用LSD-t进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

三组患者的基本资料（表1）：在最初入选的患者中，有6例未列入统计学分析：其中1例治疗后心率48次/min，改成半片口服，2周后复查心率56次/min；1例出现头晕，自行停药数日后，头晕好转；3例患者由于依从性差，自行改成半片口服；1例用量118.75 mg，治疗前心率100次/min，8周后心率72次/min。最后共有191例患者按原方案完成研究，其中158例（83%）患者的基础心率＞75次/min，118例（62%）患者的基础心率＞80次/min，69例（36%）患者基础心率＞85次/min，39例（20%）患者的基础心率＞90次/min。191例患者根据不同的基础心率分组3组：A组（70～79次/min，n=58）、B组（80～89次/min，n=90）、C组（≥90次/min，n=43），各组间的临床资料具有可比性。

表1 三组患者的基本资料[例（%）]

三组患者治疗前后心率和血压比较表2）：三组患者治疗前后心率下降幅度比较，C组大于B组和A组，B组大于A组，组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.01）；基础心率每增加10次/min，心率下降幅度约增加7.9%。治疗前后3组间血压的降低幅度差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 三组患者治疗前后心率和血压比较（±s）

表2 三组患者治疗前后心率和血压比较（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

项目 A组 (n=58) B组 (n=90) C组 (n=43) P值每日平均剂量（mg） 52.4±11.6 61.2±16.7 66.3±20.4 0.000心率（次/min）治疗前 74.5±2.4 83.9±2.7 96.2±8.9 0.000治疗后 63.5±3.8 65.0±4.1 66.9±3.9 0.000降低的心率 11.0±4.0 18.7±4.9 29.3±7.8 0.000收缩压（mmHg）治疗前 142.9±13.5 143.4±14.2 147.7±14.2 0.160治疗后 124.8±8.5 126.3±8.5 126.6±8.4 0.478降低的收缩压 18.1±10.9 17.2±13.8 21.3±13.1 0.229舒张压（mmHg）治疗前 87.5±11.5 85.4±10.4 89.0±9.8 0.173治疗后 76.3±5.7 75.5±7.0 75.3±7.0 0.706降低的舒张压 11.2±9.4 10.2±8.7 14.1±9.5 0.078

191例患者治疗前后的糖脂代谢指标比较（表3）：患者治疗前后的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 191例患者治疗前后血脂及血糖的比较（mmol/L，±s）

表3 191例患者治疗前后血脂及血糖的比较（mmol/L，±s）

项目 治疗前 治疗后 P值总胆固醇 4.96±1.00 4.77±1.03 0.229甘油三酯 1.65±0.93 1.78±0.94 0.106高密度脂蛋白胆固醇 1.40±0.39 1.41±0.33 0.943低密度脂蛋白胆固醇 2.92±0.84 2.84±0.86 0.686空腹血糖 5.72±1.00 5.83±0.88 0.893

191例患者口服不同剂量美托洛尔缓释片治疗前后的心率比较（表4）：191例患者最终心率都达标，即≤70次/min，用47.5 mg、71.25 mg和95 mg美托洛尔缓释片治疗的患者治疗前较治疗后心率均降低，差异均有统计学意义（P均=0.000）。达到目标心率时，患者的美托洛尔缓释片每日平均用量为（59.7±17.0）mg；每日口服47.5 mg美托洛尔缓释片，A组和B组分别有83%和54%的患者心率达标；而C组中近52%的患者每日需用≥71.25 mg美托洛尔缓释片才能使心率达标。美托洛尔缓释片每日最终剂量为47.5 mg、71.25 mg及95 mg时，患者的心率降低幅度分别为21%、23%和25%。美托洛尔缓释片每日剂量增加50%（71.25 mg）和翻倍（95 mg）时，患者的平均心率降幅分别增加10.8%和27.8%。

表4 191例患者口服不同剂量美托洛尔缓释片治疗前后的心率比较（±s）

美托洛尔缓释片每日最终剂量为47.5 mg的118例患者治疗前后心率变化（图1）：这118例患者根据基础心率同样分为A亚组（70～79次/min，n=48）、B亚组（80～89次/min，n=49）、C亚组（≥90次/min，n=21），3个亚组患者治疗后心率较治疗前均显著下降（P均＜0.05），且A、B、C三个亚组间心率降幅逐渐增大，下降幅度依次为11.5%、22.3%、30.9%，组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

图1 47.5 mg的美托洛尔缓释片治疗三个亚组治疗前后心率的变化

3 讨论

交感神经系统是高血压一个重要的调节机制，活性增强时，心率增快，心搏出量和外周阻力增加，血压升高。反过来，高血压进一步刺激交感神经的活性，形成恶性循环。因此，慢性心率增快与高血压发生发展密切相关。早在1945年Levy等[6]就发现，心率增快能预测高血压的发生和发展。随后的研究证实，与心率较低者相比，心率较高者3年内发生高血压的风险增加60%[7]。高血压患者平均心率较正常血压者增加6次/min[8]。本研究发现，62%的高血压患者基础心率＞80次/min，36%的高血压患者基础心率＞85次/min，比例高于HARVEST研究结果[9]，可能原因如下：（1）与本研究测量的心率为诊所心率有关；（2）本研究患者有95例（49.7%）合用钙拮抗剂，钙拮抗剂扩血管反射性激活交感神经引起心率增快有关，这同时也是本研究的局限性之一。

慢性心率增快不仅与高血压的发生和发展有关，还是高血压患者的独立心血管危险因素之一。研究发现，心率＞60次/min，心血管病风险持续增加[10]。同时多项随机对照临床试验表明，心率每降低10次/min，心脏性死亡、心脏性猝死、全因死亡可明显降低，降幅依次为30%、39%、20%[11]。对于伴有心电图诊断为左心室肥厚的高血压患者，在抗高血压治疗期间，更快的心率预示心力衰竭高风险，且独立于其他变量，心率每增加10次/min，新发心力衰竭的风险增加45%，心率持续或者发展＞84次/min，心力衰竭发生的风险增加159%[12]。VALUE研究发现，与心率＜79次/min相比，心率≥80次/min的高危高血压患者发生心血管终点、心力衰竭、猝死、心肌梗死、脑卒中的风险均显著升高（P均＜0.01）[13]。与目标血压一样，目标心率与心血管事件风险呈U型关系。INVEST研究表明，心率处于55～70次/min时，全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中的风险最低，当心率＞70次/min或心率＜50次/min时，不良事件的发生率均会增加[14]。Beautiful研究也提示，心率＞70次/min是心血管事件发生的独立预测指标和心血管死亡的高危因素[15]。因此，对于高血压患者，本研究设定目标心率≤70次/min比较合适。

美托洛尔缓释片是高β1选择性、脂溶性、没有内在拟交感活性、长效的β1受体阻滞剂，是临床使用最广的β受体阻滞剂。Hoffmann等[16]的研究显示，美托洛尔的β1选择性（β1:β2=63:1）高于阿替洛尔（β1:β2=21:1）及比索洛尔（β1:β2=51:1），且美托洛尔的循证证据贯穿于整个心血管事件链，可以说是循证证据最充分的β受体阻滞剂。不同于普萘洛尔或阿替洛尔等以往的β受体阻滞剂，美托洛尔缓释片对糖脂及胰岛素敏感性影响小[17]。早期MAPHY研究也证实，美托洛尔不仅能有效降压，减慢心率，与利尿剂相比，还能进一步降低死亡率22%，心血管猝死风险降低30%，冠状动脉事件降低24%（P均＜0.001）[18]。本研究发现，要使目标心率≤70次/min，美托洛尔缓释片平均剂量为（59.7±17.0）mg/d，基础心率越快，美托洛尔缓释片降低心率的幅度越大，心率每增加10次/min，心率降低幅度约增加7.9%，美托洛尔缓释片剂量增加50%，平均心率下降增加10.8%，剂量翻倍，疗效增加27.8%。进一步发现，47.5 mg/d的美托洛尔缓释片可使67%基础心率处于75～84次/min的高血压患者心率达标，而基础心率≥85次/min者中近60%需用≥71.25 mg/d的美托洛尔缓释片才能使心率达标。这进一步证实，对于心率≥75次/min的高血压患者，47.5 mg/d美托洛尔缓释片起始治疗且根据血压、心率逐渐调整剂量是合理的。

临床医生担心使用β受体阻滞剂后出现心动过缓，常从23.75 mg/d 美托洛尔缓释片起始治疗，且往往不再调整剂量，可以说很多临床医生有“心动过缓恐惧症”，以至许多高血压、冠心病、心功能不全的患者心率未能达标。而TNT研究显示，心率与冠心病的主要终点事件发生率遵循J形曲线的变化，即心率过低或心率过高则相应危险比越高，而心血管事件发生率最低点对应的心率为52.4次/min，因而为使更多的患者获益，临床医生应该克服 “心动过缓恐惧症”，重视患者心率的达标。本研究中，患者服用47.5～95 mg/d的美托洛尔缓释片后，仅1例出现严重窦性心动过缓（心率48次/min），改成半片口服后心率控制在55～65次/min，并不会引起治疗过程中对于心率过慢的担忧；1例出现头晕，停药数日后渐好转。文献报道，美托洛尔缓释片以47.5～190 mg/d的剂量治疗时，不干扰β2受体介导的肝糖原分解和胰岛素分泌等功能[16]。本研究患者治疗期间并未出现明显乏力等副作用，治疗前后的糖脂代谢指标前后变化无显著差异，因此用47.5～95 mg/d的美托洛尔缓释片治疗是安全、有效的。

本研究虽为前瞻性研究，但缺乏对照药物。研究过程中，每两周复诊1次，时间偏短，未测量静息心率。另由于合并用药的关系，无法完全说明美托洛尔缓释片在不同基础心率下对于血压的影响。

总之，高血压患者理想的治疗不仅是血压达标，同时心率也应达标。本研究发现，对于不同基础心率的患者，美托洛尔缓释片在降低心率上的疗效不同，基础心率越快，美托洛尔缓释片对心率的降低幅度越大，用47.5～95 mg/d的美托洛尔缓释片治疗是安全、有效的。

[1]Palatini P, Benetos A, Julius S. Impact of increased heart rate on clinical outcomes in hypertension: implications for antihypertensive drug therapy. Drugs, 2006, 66: 133-144.

[2]白梅, 李学文, 米小龙, 等. 动态心率的变化对高血压病人预后的影响. 中国循环杂志, 2013, 28: 103.

[3]Yusuf S, Islam S, Chow CK, et al. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middleincome, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet, 2011, 378: 1231-1243.

[4]中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010. 中华高血压杂志, 2011, 19: 701-743.

[5]王文, 张维忠, 孙宁玲, 等. 中国血压测量指南. 中华高血压杂志,2011, 19: 1101-1114.

[6]Levy RL, White PD, Stroud WD, et al. Transient tachycardia prognostic significance alone and in association with transient hypertension. J Am Med Assoc, 1945 , 129 : 585-588.

[7]Inoue T, Iseki K, Iseki C, et al. Higher heart rate predicts the risk of developing hypertension in a normotensive screened cohort. Circ J,2007, 71: 1755.

[8]Morcet JF, Safar M, Thomas F, et al. Associations between heart rate and other risk factors in a large French population. J Hypertens, 1999,17: 1671-1676.

[9]Palatini P, Dorigatti F, Zaetta V, et al. Heart rate as a predictor of development of sustained hypertension in subjects screened for stage 1 hypertension: the HARVEST Study. J Hypertens, 2006, 24: 1873-1880.

[10]Fox K, Borer JS, Camm AJ, et al. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol, 2007, 50: 823-830.

[11]Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J,2007, 28: 3012-3019.

[12]Okin PM, Kjeldsen SE, Julius S, et al. Effect of changing heart rate during treatment of hypertension on incidence of heart failure. Am J Cardiol, 2012, 109: 699-704.

[13]Mann J, Julius S. The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) trial of cardiovascular events in hypertension.Blood Press, 1998, 7: 176-183.

[14]Kolloch R, Legler UF, Champion A, et al. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease:findings from the INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy(INVEST). Eur Heart J, 2008, 29: 1327-1334.

[15]Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet, 2008, 372: 817-821.

[16]Hoffmann C, Leitz M, Oberdorf-Maass S, et al. Comparative pharmacology of human β-adrenergic receptor subtypes—characterization of stably transfected receptors in CHO cells. N-S Arch Pharmacol, 2004, 369: 151-159.

[17]Falkner B, Kushner H. Treatment with metoprolol succinate, a selective beta adrenergic blocker, lowers blood pressure without altering insulin sensitivity in diabetic patients. J Clin Hypertens, 2008,10: 51-57.

[18]Wikstrand J, Warnold I, Tuomilehto J, et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY study.Hypertension, 1991, 17: 579-588.

Efficacy of β-blocker in Hypertension Patients With Different Basic Heart Rate

ZHAO Wen-xiang, LIN Jin-xiu.
Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou (350005) Fujian, China
Corresponding Author: LIN Jin-xiu, Email: linjinxiu@medmail.com.cn

Objective: To explore the effect of β-blocker in hypertension patients with different basic heart rate (HR).

Methods: A total of 191 hypertension patients without using β-blocker were enrolled. Based on different basic HR,the patients were divided into 3 groups: Group A: HR (70-79) beats/min,n=58, Group B: HR (80-89) beats/min,n=90 and Group C: HR≥90 beats/min,n=43. All patients received metoprolol extended release at 47.5 mg/d for 2 weeks, for those didn’t reach the target HR, 23.75 mg/d was added as 71.25 mg/d for 4 weeks, for those still didn’t reach target HR,the dose was added to 95 mg/d, total length of medication was 8 weeks. Blood pressure (BP) and HR were measured every 2 weeks in all patients.

Results: 62% patients had basic HR＞80 beats/min, 36% had basic HR＞85 beats/min and 20% had basic HR＞90 beats/min. The average dose of metoprolol was (59.7±17.0) mg/d. HR decreased in 3 groups after medication, allP＜0.05. The reducing level in Group C was (29.3±7.8) beats/min, in Group B was (18.7±4.9) beats/min and in Group A was (11.0±4.0)beats/min,P＜0.05; upon HR elevating 10 beats/minute, metoprolol caused HR reducing may increase 7.9%. BP was similar among 3 groups before and after medication,P＞0.05. The average HR decreasing levels in patients with metoprolol 47.5 mg/d,71.25 mg/d and 95 mg/d were (17.6±8.1) beats/min, (19.5±8.7) beats/min and (22.5±9.2) beats/min respectively; upon dose elevated to 71.25 mg/d and 95 mg/d, metoprolol caused HR reducing may increase10.8% and 27.8%. 1 patient had sinus bradycardia and 1 had dizziness during medication, the symptoms improved by dose reducing or drug withdrawal.Conclusion: About 2/3 hypertension patients had basic HR＞80 beats/min, metoprolol could cause more HR reducing in patients with the faster basic HR. Metoprolol (47.5-95) mg/d was safe and effective in hypertension patients.

Hypertension; Heart rate; Adrenergic beta-antagonists

350005 福建省福州市，福建医科大学附属第一医院 心血管内科

赵文香 住院医师 硕士 主要从事高血压研究 Email:643915178@qq.com 通讯作者：林金秀 Email:linjinxiu@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2017）10-0984-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.012

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:984.)

2017-01-13）

（编辑：朱柳媛）