替格瑞洛与氯吡格雷用于中国急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后疗效与安全性比较的Meta分析

殷蕾，李 芳，陈立章

替格瑞洛与氯吡格雷用于中国急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后疗效与安全性比较的Meta分析

殷蕾，李 芳，陈立章

目的：系统评价中国急性冠状动脉综合征（ACS）患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后应用替格瑞洛与氯吡格雷治疗的疗效和安全性。

方法：系统检索中国知网、万方、维普、CBM、PubMed和Web of Science数据库，搜集有关中国ACS患者行PCI术后应用替格瑞洛与氯吡格雷治疗的疗效和安全性比较的随机对照试验（RCT），采用R软件进行Meta分析。

结果：纳入31个RCT共4 342例患者。Meta分析结果显示：与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组在随访期间主要心血管不良事件（MACE）[RR=0.37；95%CI（0.31～0.45）；P＜0.05]、心肌梗死 [RR=0.37；95%CI（0.23～0.57）；P＜0.05]、支架内血栓形成 [RR=0.28；95%CI（0.16～0.49）；P＜0.05]和脑卒中的发生率 [RR=0.44；95%CI（0.23～0.81）；P＜0.05]均显著降低，但出血[RR=1.47；95%CI（1.19～1.81）；P＜0.05]和呼吸困难发生率[RR=2.05；95%CI （1.47～2.84）；P＜0.05]较氯吡格雷组高。

结论：中国ACS患者行PCI术后，应用替格瑞洛可降低主要心血管不良事件、心肌梗死、支架内血栓形成和卒中的发生率，但须警惕出血及呼吸困难事件的发生。

血管成形术,经腔,经皮冠状动脉；血小板聚集抑制剂;Meta分析

急性冠状动脉综合征（ACS）包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（UA）三类。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是ACS患者最佳的血运重建方法[1]。阿司匹林联合氯吡格雷的双联组合是目前PCI术后抗血小板治疗的金标准[2]。但氯吡格雷存在起效缓慢、个体疗效差异较大等缺点[3]。替格瑞洛（商品名：倍林达）是一种新型抗血小板药，它可与P2Y12受体可逆性结合而迅速发挥抗血小板作用[4]。PLATO研究[5]证实相比氯吡格雷，替格瑞洛能显著降低血管源性死亡、心肌梗死和脑卒中的发生率，而不增加整体性大出血的风险。但PLATO研究中替格瑞洛组和氯吡格雷组亚裔受试者分别仅占5.8%和6.0%，且已有研究证实，东亚人出血事件的发生风险远高于白种人[6]，所以，PLATO试验的结果不能在亚裔特别是中国人中推广。替格瑞洛于2012年引入我国，临床使用时间尚短，因此，本研究拟采用Meta分析的方法，比较中国ACS患者行PCI术后应用替格瑞洛与氯吡格雷治疗的疗效和安全性，为临床合理用药提供相关循证医学依据。

1 资料与方法

资料来源：系统检索中国知网、万方、维普、CBM、PubMed和Web of Science数据库，搜集中国ACS患者行PCI术后应用替格瑞洛与氯吡格雷治疗的疗效和安全性比较的随机对照试验（RCT），检索时间均为建库到2016-12。检索关键词为替格瑞洛/倍林达/P2Y12受体、经皮冠状动脉介入/PCI、氯吡格雷，相应英文表达“Ticagrelor/Brilinta/P2Y12receptor，percutaneous coronary intervention，Clopidogrel，China/Chinese”。以中国知网为例，中文检索式为（替格瑞洛或倍林达或P2Y12受体）和（经皮冠状动脉介入或PCI）和氯吡格雷，以PubMed为例，英文检索式为（Ticagrelor or Brilinta or P2Y12receptor）and （China or Chinese）and percutaneous coronary intervention and Clopidogrel。辅助采用文献追溯法尽可能查到详尽资料。

文献纳入标准：（1）RCT试验，资料完整，语种限于中、英文；（2） 临床诊断为 ACS（包括STEMI、NSTEMI和UA）且行PCI治疗的中国人群；（3）替格瑞洛与氯吡格雷的干预措施对比；（4）结局指标为主要心血管不良事件（MACE）、心肌梗死、支架内血栓形成和脑卒中发生率，安全性指标为出血、呼吸困难发生率。出血指标未区分主要出血、次要出血和轻微出血；（5）随访时间≥1个月。文献排除标准：（1）资料不清晰或出现错误；（2）重复发表文献；（3）非RCT或试验设计不严谨；（4）不能代表一般人群的特殊样本，如所有入组患者均为氯吡格雷抵抗患者；（5）个案、综述、讲座、文摘或同一资料研究。

资料提取和偏倚风险评价：两名评价者独立筛选并提取以下信息：第一作者、样本数量、有效人数、随访时间、各结局指标情况、干预措施、研究对象的一般特征等。采用Cochrane Reviewer’s Handbook中推荐的RCT质量评价标准评价纳入文献的潜在偏倚。

统计分析：使用R3.2.3软件进行Meta分析，绘制森林图。采用Q检验和I2值进行异质性检验，若I2＜50%或P≥0.1说明研究间同质，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型。计数资料采用危险比（RR）及其95%CI为分析统计量。取α=0.05为检验水准。采用Egger线性回归判定是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献基本情况（表1）

共检索到文献1 011篇，排除重复文献581篇初步得到文献430篇，阅读题目和摘要排除无关文献168篇，再依据纳入、排除标准筛选，最终纳入31篇文献共4 342例患者[7-37]。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 主要心血管不良事件发生率（图1）

共26项研究报道了MACE发生率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P＞0.05），固定效应模型结果显示替格瑞洛组与氯吡格雷组MACE发生率差异有统计学意义[RR=0.37；95%CI （0.31～0.45）；P＜0.05]。 Egger线性回归结果显示检验统计量t=-2.62，P=0.01，提示可能存在发表偏倚。

2.2.2 心肌梗死发生率（图2）

共22项研究报道了心肌梗死发生率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P＞0.05），固定效应模型结果显示替格瑞洛组与氯吡格雷组心肌梗死发生率差异有统计学意义 [RR=0.37；95%CI（0.23～0.57）；P＜0.05]。Egger线性回归结果显示检验统计量t=-1.84，P=0.08，提示可能不存在发表偏倚。

表1 纳入文献基本情况及偏倚风险评价

图1 两组主要心血管不良事件发生率比较森林图

2.2.3 支架内血栓形成发生率（图3）

共15项研究报道了支架内血栓形成发生率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P＞0.05），固定效应模型结果显示替格瑞洛组与氯吡格雷组支架内血栓形成发生率差异有统计学意义[RR=0.28；95%CI（0.16～0.49）；P＜0.05]。Egger线性回归结果显示检验统计量t=-3.45，P＜0.05，提示可能存在发表偏倚。

图2 两组心肌梗死发生率比较森林图

图3 两组支架内血栓形成发生率比较森林图

2.2.4 脑卒中发生率（图4）

共12项研究报道了卒中发生率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P＞0.05），固定效应模型结果显示替格瑞洛组与氯吡格雷组卒中发生率差异有统计学意义 [RR=0.44；95%CI（0.23～0.81）；P＜0.05]。Egger线性回归结果显示检验统计量t=1.40，P=0.19，提示可能不存在发表偏倚。

图4 两组脑卒中发生率比较森林图

2.2.5 出血发生率（图5）

共26项研究报道了卒中发生率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P＞0.05），固定效应模型结果显示替格瑞洛组与氯吡格雷组出血发生率差异有统计学意义 [RR=1.47；95%CI（1.19～1.81）；P＜0.05]。Egger线性回归结果显示检验统计量t=0.83，P=0.41，提示可能不存在发表偏倚。

2.2.6 呼吸困难发生率（图6）

共12项研究报道了呼吸困难发生率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P＞0.05），固定效应模型结果显示替格瑞洛组与氯吡格雷组呼吸困难发生率差异有统计学意义 [RR=2.05；95%CI（1.47～2.84）；P＜0.05]。Egger线性回归结果显示检验统计量t=3.40，P＜0.05，提示可能存在发表偏倚。

图5 两组出血发生率比较森林图

图6 两组呼吸困难发生率比较森林图

2.3 敏感性分析

对各指标结果进行敏感性分析，所有指标结果均未被逆转，说明Meta分析结果稳健可信。

3 讨论

ACS是冠心病的一种严重类型，发病急且病情严重，是造成患者心原性死亡的重要原因，而血小板的活化聚集是其发病的重要环节[38]，因此，积极有效的抗血小板治疗对于ACS尤其是接受PCI治疗的患者有着重要的意义。阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗是目前临床最常用的治疗方案，但有部分患者存在氯吡格雷抵抗从而诱发支架内血栓形成、再发心肌梗死等严重不良事件的发生。研究发现，不同患者对氯吡格雷反应性有较大差异，且氯吡格雷与P2Y12受体结合不可逆，所以血小板功能在停药后不能迅速恢复，这会增加出血风险[39]。替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂，它本身已具有生物活性，口服吸收起效快，有效性不受肝CYP2C19基因多态性影响[40,41]，其最常见的不良反应是出血。PLATO研究[5]证实相比氯吡格雷，替格瑞洛能显著降低血管源性死亡、心肌梗死和脑卒中的发生率，而不增加整体性大出血的风险，但有研究指出两者在相关疗效方面并无显著性差异[42]，同时，还有研究发现替格瑞洛组呼吸困难的发生率是氯吡格雷组的近7倍[43]。

本次Meta分析结果显示：应用替格瑞洛可明显降低患者MACE、心肌梗死、支架内血栓形成和卒中发生率。但出血事件和呼吸困难的发生率高于氯吡格雷组。目前对于呼吸困难发生机制尚不明确，更多的研究认为可能与血中腺苷浓度增加有关[44]，与此同时发现大多数患者出现呼吸困难程度较低，持续时间不长，因此而停药的患者不多，所以对ACS患者临床用药并无太大影响，但对于本身患有慢性呼吸道疾病的患者应用替格瑞洛治疗时需注意观察。

本研究存在以下局限性：（1）部分研究未采用正确的随机和分配隐藏方法，不排除存在选择偏倚和实施偏倚；（2）部分研究行急诊PCI，对医生无法采用盲法，对研究结果可能产生影响；（3） 各研究随访时间不一致，这可能也会影响Meta分析结果的准确性。

综上所述，当前证据显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比可有效降低中国ACS患者行PCI术后MACE、心肌梗死、支架内血栓形成和卒中的发生率，但更容易引起出血和呼吸困难的发生，提示临床医生，替格瑞洛可作为我国ACS患者行PCI术后氯吡格雷的替代药，但对于本身患有凝血功能障碍或支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病的ACS患者，应用替格瑞洛治疗时需谨慎。由于本Meta分析尚存在一些不足之处，所得出的结论仅供临床医生参考，更确切稳定的结论尚需开展高质量、大样本、更为规范的RCT加以验证。

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Meta-analysis for the Efficacy and Safety of Ticagrelor and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome Patients After Percutaneous Coronary Intervention in China

YIN Lei, LI Fang, CHEN Li-zhang.
Department of Epidemiology and Statistics, School of Xiangya Public Health, Central South University, Changsha (410078),Hunan, China
Corresponding Author: CHEN Li-zhang, Email: chenliz@csu.edu.cn

Objective: To systematically evaluate the efficacy and safety of ticagrelor and clopidogrel in acute coronary syndrome(ACS) patients after percutaneous coronary intervention (PCI) in China.

Methods: We searched the databases of CNKI, Wanfang, VIP, CBM, PubMed and Web of Science to collect RCTs for the efficacy and safety of ticagrelor and clopidogrel in ACS patients after PCI; R software was used to perform Meta-analysis.

Results: A total of 31 RCTs with 4342 patients were enrolled. Meta-analysis presented that compared with clopidogrel, during follow-up period, ticagrelor had the reduced incidences of major adverse cardiac events (MACE)(RR=0.37, 95% CI 0.31-0.45,P＜0.05), myocardial infarction (MI) (RR=0.37, 95% CI 0.23-0.57,P＜0.05), stent thrombosis(RR=0.28; 95% CI 0.16-0.49,P＜0.05) and stroke (RR=0.44, 95% CI 0.23-0.81,P＜0.05); while elevated incidences of hemorrhagic events (RR=1.47; 95% CI 1.19-1.81,P＜0.05) and dyspnea (RR=2.05; 95% CI 1.47-2.84,P＜0.05) .

Conclusion: Ticagrelor treatment may decrease the risk of MACE, MI, stent thrombosis and stroke in Chinese ACS patients after PCI; while the incidences of hemorrhagic events and dyspnea should be alert.

Angioplasty ,transluminal, percutaneous coronary;Platelet aggregation inhibitors; Meta-analysis(Chinese Circulation Journal, 2017,32:975.)

410078 湖南省长沙市，中南大学湘雅公共卫生学院 流行病与卫生统计学系

殷蕾 硕士研究生 主要从事流行病与卫生统计学研究 Email：hnyinlei@126.com 通讯作者：陈立章 Email：chenliz@csu.edu.cn

R541

A

1000-3614（2017）10-0975-06

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.010

2016-10-25）

（编辑：汪碧蓉）