甲状腺乳头状癌BRAF、RET表达与地域关系的Meta分析

忻 莹，仲妙春，管丹丹，郭海巍

(浙江省人民医院，浙江 杭州 310014)

·基础与临床研究·

甲状腺乳头状癌BRAF、RET表达与地域关系的Meta分析

忻 莹，仲妙春，管丹丹，郭海巍

(浙江省人民医院，浙江 杭州 310014)

目的：通过荟萃分析对甲状腺乳头状癌的常见基因突变或重排与地域分布的关系进行初步的探究。方法在Pubmed中筛选2016年3月前发表的相关英文文献，并分析甲状腺乳头状癌BRAF、RET、RAS基因突变或重排与肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移等指标在地域上的分布特点。结果BRAF突变在美洲、亚洲、澳洲、欧洲地区都与甲状腺乳头状癌的分期、复发、腺外侵犯、淋巴结转移等多个指标相关；RET重排仅在美洲地区甲状腺乳头状癌的发生性别、肿瘤大小、腺外侵犯、淋巴结转移有关。结论甲状腺乳头状癌BRAF突变和RET重排对肿瘤大小、分期、淋巴结转移等临床生物学行为可能因地区差异而有不同影响。

甲状腺乳头癌；BRAF；RET；基因突变

Abstract：[Objective]The relationship between the common gene mutation or rearrangement and geographical distribution of papillary thyroid carcinoma was explored by meta-analysis.[Method] We reviewed the related publications within Pubmed before March 2016. Clinico-pathological parameters such as gender, age, recurrence, extra-thyroidal extension, lymph node metastasis (LNM), distant metastasis, tumor size and stage were analyzed in the study.[Result] In this study, we included 101 studies assessing BRAF mutation, 9 studies about RET mutation and 4 studies covering BRAF, RET and RAS in the same study. BRAF mutation seemed to be more likely related to male gender, older age, higher tumor stage, recurrence, LNM and multifocality. RETrearrangement correlated with a higher rate of LNM，but the result was equivocal. Significant associations were found between RAS mutation and male gender, tumor size, tumor stage and extra-thyroidal extension in PTC.[Conclusion]Our study demonstrated that BRAF mutation was associated with a poor prognosis in PTC. However, RAS mutation might yield a better prognosis of PTC which required further confirmation. The role of RET arrangement was still equivocal in PTC.

Keywords: papillary thyroid cancer; BRAF; RET；gene mutation

甲状腺癌是全世界常见的肿瘤之一。甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Cancer，PTC)占甲状腺肿瘤的88%，是最常见的临床病理类型。尽管大多数PTC的预后良好，约10%病例可能发生局部复发或转移，10年生存率约40%。一些基因的突变或重排可能通过MAPK和PI3K-Akt信号通路，导致PTC预后不良，如BRAF点突变、RAS点突变、RET/PTC重排等。本研究中，将对PTC常见基因突变或重排与肿瘤大小、分期、淋巴结转移等临床指标的关系在不同地域间进行Meta分析，以探究对PTC预后最有预测意义的基因改变。

1 资料与方法

1.1 数据收集和选择

我们在Pubmed中搜寻2016年3月前发表的相关文献(限于英文文献)，搜寻关键词为“BRAF”, “RET”, “RAS”, “thyroid”, “prognosis”, “recurrence”, “carcinoma”, “cancer”, and “neoplasms”；英文主题词(MeSH)为“thyroid neoplasm”, “proto-oncogene proteins BRAF”, “proto-oncogene proteins c-RET”, “genes RAS”, “prognosis”, “recurrence”。

文献纳入和数据提取分别由2位统计者独立完成，剔除重复的文章和数据，仅纳入病例对照研究的英文文献。

纳入的文献均为PTC临床病理指标，如性别、年龄、复发、肿瘤大小、远处转移、分期、淋巴结转移(lymph node metastasis，LNM)、甲状腺腺外侵犯(extra-thyroidal extension，EXT)等与BRAF、RET、RAS 3个基因的关系，并进一步根据地域(美洲、欧洲、亚洲、澳洲)进行亚组的荟萃分析。

1.2 统计学处理

采用R3.12软件 (R Foundation for Statistical Computing, Beijing1, China, meta package) 进行 Meta分析，选用比值比(Odds Ratio，OR)和标准化均数差(Standardised Mean Difference，SMD)及其95%可信区间(Confidence Interval，CI)表示效应指标。异质性检验应用基于卡方的Q检验[1]和I2统计量。如果异质性检验有统计学差异(P<0.05, I2>50%)，选用随机效应模型计算合并效应值；否则，选用固定效应模型合并数据[2]。当纳入的文献的数目大于10篇时，应用Egger’s法和漏斗图(Egger’s funnel plot)[3]进行发表偏倚检验[4]。通过每次忽略一篇文献，看这篇文献对整体合并OR/SMD值的影响，来进行敏感性分析的检验[5]。

2 结果

共检索到文献882篇，因非英语文献、病例报道、读者来信、未说明基因与PTC临床病理指标等剔除768篇，纳入合格的文献114篇，其中BRAF 共27752例(15747例,56.7%), RAS 共1371例(341例,24.9%),RET共2096例(440例,21%)。纳入的年份：1998-2016年，主要来自中国、韩国、美国、土耳其、意大利等国家和地区的研究。

发现在BRAF基因中，阳性表达与性别、肿瘤分期等是有关的，对于澳洲地区来说，BRAF表达与性别存在统计学意义。而BRAF阳性表达与年龄、肿瘤是否转移无关。发表偏倚的结果显示，除性别和年龄外，其余的指标均不存在发表偏倚。在RET基因中，除LNM外，其余的均与RET基因的阳性表达无关，但是LNM的敏感性结果显示，去除掉其中一篇文献之后，结果发生逆转，因此结果并不稳定。在RAS基因中，发现与性别、肿瘤大小等相关，但是由于纳入文献的数目过少，并且敏感性分析结果也显示结果并不稳定，因此后面还需要纳入更多的文献来证明相关的结论。质量评价按照英国国立临床优化研究所(National Institute for Clinical Excellence, NICE)的质量评价表进行评价。

所有有意义的结果采取的是随机模式，数据分散性略大，见表1。

BRAF：美洲地区BRAF表达与肿瘤大小(T1+2,T4,T3+4)、EXT、复发、LNM都有关系。亚洲地区BRAF表达与肿瘤大小、EXT、年龄(≥45岁)、复发、LNM都有关系。澳洲地区BRAF表达与性别、肿瘤大小有关。欧洲地区BRAF表达与EXT、LNM、肿瘤大小有关。

RET：美洲地区RET表达与性别、EXT、LNM、肿瘤大小有关。

RAS：因文献数量太少，无法统计。

表1 不同地域间PTC中BRAF突变、RET重排与肿瘤生物学行为的表现

注：“-”例数太少，无法进行统计学分析

3 结论

BRAF突变和RET重排对PTC的肿瘤大小、分期、LNM等影响可能因地区不同而有差异。BRAF突变在世界多地区都与恶性的生物学行为密切相关；RET/PTC重排仅在美洲与性别、肿瘤大小、EXT、LNM有关。在未来需要更多研究数据加以明确RET/PTC重排在PTC的作用和意义。

4 讨论

近期对于PTC肿瘤发生分子机制的研究不断深入，为肿瘤的预后判断带来了新希望。我们认为不同地域中可能因种族分布等因素，PTC中的基因事件与临床病理学特征表现的关系也各不相同。我们的研究结果显示，BRAF突变在世界各地区内的差异不大，美洲、亚洲、欧洲人群中BRAF突变都与PTC的肿瘤大小、EXT、年龄、局部复发、LNM密切相关；在澳洲人群中也观察到BRAF突变与肿瘤大小有关。故我们认为BRAF在PTC的突变情况与地域分布无密切相关，推测BRAF突变在种族间也无差别，在未来可以在此基础上探究PTC预后指标或靶向药物治疗。同时，我们的研究结果也显示，美洲地区RET/PTC重排与性别、肿瘤大小、EXT、LNM有关，而在其他地区未见类似结果。在未来还需更多的实验数据加以明确RET/PTC在甲状腺肿瘤预后等方面的意义，故将其作为预后判断的靶标还为时过早。

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Theroleofgeneroadmapinpredictingprognosisofpapillarythyroidcancer:AMeta-analysis

XINYing，ZHONGMiaochun，GUANnDandan，GUOHaiwei

(Zhejiang Provincial People's Hospital, Hangzhou 310014，China)

忻 莹(1976-)，女，浙江宁波人，博士，副主任医师。研究方向：甲状腺乳腺病学

A

1672-0024(2017)02-0048-04