单次短时七氟烷全身麻醉对0～3岁儿童术后早期智能发育的影响

黄梦朦，南克，韩园，邵玲笑，胡梦洁，南洋，姬斌，林函，李军

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 麻醉与围术期医学科，浙江 温州 325027）

单次短时七氟烷全身麻醉对0～3岁儿童术后早期智能发育的影响

黄梦朦，南克，韩园，邵玲笑，胡梦洁，南洋，姬斌，林函，李军

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 麻醉与围术期医学科，浙江 温州 325027）

目的：探讨单次短时七氟烷全身麻醉对0～3岁儿童术后早期智能发育的影响。方法：采用Gesell发育量表对200例0～3岁儿童进行麻醉前1 d与麻醉后3个月发育情况的评测与对比；再分别选取与麻醉前1 d和麻醉后3个月同龄的正常儿童各200例为对照组I和对照组I I。结果：与麻醉前1 d相比较，麻醉后3个月儿童的4个能区发育龄均有不同程度提高（P＜0.001）；麻醉前后各能区的发育商数（DQ）差异均无统计学意义（P＞0.05）。与对照组同龄儿童比较，麻醉前1 d及麻醉后3个月各能区DQ差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：接受单次短时七氟烷全身麻醉对0～3岁儿童术后Gesell发育量表各指标没有明显影响，各能区随着年龄发育均正常。

麻醉，全身；Gesell发育量表；智能发育

Abstract: Objective:To explore the effect of single short-term sevoflurane general anesthesia on early postoperative intelligence development in children aged 0-3 years.Methods:Gesell development scale was used to evaluate the neurological development (DQ) of 200 children aged 0 to 3 years old 1 day preoperatively and 3 months after operation. Another 200 normal children in the same age range were selected respectively as control group I and control group II which compared and contrasted with those in anesthesia group.Results:Compared with the DQ scores preoperative 1 day, the developmental age (motor, adaptive, verbal, social) of the four energy regions of children increased to varying degrees after 3 months of anesthesia (P＜0.001). The difference of DQ scores of four energy regions 1 day preoperatively and 3 months after operation was not statistically significant(P＞0.05). There was no significant difference in DQ scores of four energy regions between anesthesia group and control group (P＞0.05).Conclusion:A single short-term sevoflurane general anesthesia has no significant effect on the postoperative DQ of Gesell development scales in children aged 0-3 years, and all energy regions are normal development with age.

Key words:anesthesia, general; Gesell development schedule; intelligence development

以往我们认为常规的麻醉操作和平稳的术中管理不会引起与小儿麻醉相关的神经系统后遗症。但近年来各种动物实验研究显示，发育中的大脑在关键时期接触麻醉药物可能会引发广泛的神经元凋亡及神经退行性变，还可能导致远期神经心理及行为发育的障碍[1]。美国FDA在2016年12月也发布警告：妊娠末3个月的孕妇或3岁以下儿童在术中重复或长时间（＞3 h）使用全麻药和镇静药，可能会影响胎儿及儿童的大脑发育[2]。这其中可能存在两大关键性因素影响麻醉药的神经毒性作用：接受全身麻醉时大脑所处的发育阶段及麻醉药物的暴露程度。鉴于以上问题的严重性，本研究采用Gesell发育量表探讨单次、短时接触麻醉药物对于儿童术后早期智能发育的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年8月至2015年4月在温州医科大学附属第二医院育英儿童医院全麻下行骨科手术患儿260例。纳入标准：患儿年龄0～3岁，ASA I～II级，无中枢神经系统疾病史、术前1 d Gesell量表测定值正常。排除标准：有早产及新生儿窒息史，出生时低体质量儿或巨大儿，系统性慢性疾病或家族遗传性疾病史，缺血缺氧性脑病史，癫痫病史，智力发育迟缓、多动症，长期用药史，既往手术麻醉史，术前1 d Gesell量表测定值异常者。选取2014年1月至12月我院儿童保健科0～3岁正常发育儿童Gesell量表测量结果数据库中分别与麻醉前1 d和麻醉后3个月同龄的各200例为对照组I和对照组I I。本研究获本院伦理委员会批准，并与所有患儿的监护人签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 麻醉组患儿均无麻醉前用药。入室后采用七氟烷吸入诱导，喉罩或气管插管，必要时辅助臂丛或骶管神经阻滞。七氟烷维持麻醉，术中适当补液，术后送麻醉恢复室，清醒后返回病房。

1.3 评测方法 分别于术前1 d与麻醉后3个月通过Gesell发育量表[3]检测儿童的发育年龄。该量表包括4个能区：即动作能、应物能、言语能和应人能，以正常行为范型（身体方面：站、坐、躺、走、捏物、抓物；智能方面：视、听、说、对事物的简单分析）为标准进行比较，用被测儿童行为推测发育年龄，然后与实际年龄相比，算出发育商数（developmental quotience，DQ）。DQ在85以下，表明可能机体存在某种损伤，在75以下则可能有严重的发育落后。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS19.0统计软件进行统计分析。计量资料以 ±s表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

入选的260例患儿中，2例患儿因改保守治疗方案而暂停手术，3例患儿因赴上级医院继续治疗取消手术，还有55例患儿家长因各种原因拒绝参加术后回访，最后共200例患儿完成本研究及随访。

麻醉组200例患儿一般资料与具体麻醉情况见表1-2。患儿麻醉后3个月4个能区发育龄较麻醉前1 d均有不同程度提高（P＜0.001），见表3。麻醉前1 d和麻醉后3个月各能区DQ差异均无统计学意义（P＞0.05），麻醉前1 d和麻醉后3个月与同龄的相应对照组比较，各个能区DQ差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表1 麻醉组患儿相关基本情况（n=200）

表2 麻醉组患儿手术麻醉情况[n=200，n（%）]

3 讨论

本研究中200例患儿均以七氟烷吸入诱导与麻醉维持，七氟烷因血气分配系数小、起效苏醒迅速，是目前应用最广泛的儿童吸入麻醉药物。麻醉药究竟是否影响儿童智力的问题一直困扰麻醉学界和神经科学界。ZHANG等[4]发现新生小鼠暴露七氟烷麻醉下6 h会导致海马中游离半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表达增加，引起广泛性神经细胞凋亡，并诱发远期的社会行为与学习能力障碍。KALKMAN等[5]发现年龄小于2岁时接受过泌尿外科手术的儿童后期被诊断为行为异常的可能性大于手术年龄在2岁以后的儿童。也有研究证明3岁以前接受过手术麻醉的孩子被诊断为行为障碍的概率较同一出生队列中未接受手术及麻醉的孩子增加60%[6]。这些发现都论证了0～3岁是人类儿童大脑发育的高峰期，也正是本研究所入选的患儿进行手术麻醉时所处的年龄。

目前对麻醉药物神经毒性的临床研究大多为回顾性调查，缺乏精确的记录信息（如所患疾病及手术方式、麻醉药物及其剂量、持续暴露时间、术中血流动力学情况、家庭经济条件及父母文化程度、神经认知结果评估方式等）。这些都将影响最终的研究结果，其中神经认知结果的评估方式多种多样，包括行为障碍、学习障碍等诊断至今没有公认的标准，容易造成诊断的多样性或误诊。本研究为前瞻性研究，采用的国际公认的Gesell发育量表是一较全面的儿童认知发育评定量表，它以应物能、动作能、言语能、应人能4个能区来评价儿童的神经运动和认知智能发育的情况，较客观反映儿童的神经运动和精神心理发育规律，有较好的信度及效度，阴性预测值较高，可以作为神经运动损伤和智能障碍的诊断工具[3]。

本研究发现接受单次短时七氟烷全身麻醉对0～3岁儿童术后Gesell发育量表没有明显影响，200例患儿既往均无手术麻醉病史，仅为单次麻醉暴露，且手术时间大多在1～2 h之间，暴露时间短暂。许多临床研究的结论与本研究结论相似，SPRUNG等[7]发现与经阴道分娩相比，剖宫产术中胎儿的麻醉暴露并没有增加学习障碍发生的风险。著名的PANDA兄弟姐妹间配对研究发现，麻醉暴露的兄弟姐妹IQ得分和对照组差异无统计学意义[8]。另一著名的GAS研究采用2岁时贝利婴幼儿发展量表的评分，发现没有证据提示婴幼儿时期少于1 h的七氟烷麻醉会引起2岁时神经发育结果的改变[9]。但也有研究[10]发现与未接受过麻醉的孩子相比，大于2次的麻醉经历明显增加了学习障碍的发生风险。FLICK等[11]也证明2岁之前重复多次的麻醉经历对于患儿后期的学习障碍是一重要的独立危险因素。

本研究发现麻醉暴露对儿童言语能和应人能略有影响，而对应物能和动作能无影响，结果差异无统计学意义的原因还需要进一步研究。BACKELJAUW等[12]发现接受全麻儿童的磁共振检查中脑灰质密度要低于未接受全麻的儿童，而降低的灰质密度可能正是导致语言听力相关发育下降的原因。本研究中麻醉后3个月患儿的实际月龄及各能区的发育龄较麻醉前1 d明显增加，这是患儿正常发育的结果[13]。另麻醉后3个月患儿的动作能DQ、应物能DQ及总平均DQ较麻醉前1 d略有提高，但差异无统计学意义，这可能与患儿3个月成长的学习效应相关，学习效应在重复神经心理测试中难以避免，由于两次评测使用的工具及方法一样，第一次评测过程对于患儿来说无疑是一次学习的过程。同时也有研究者通过动物实验发现低剂量的七氟烷麻醉可促进新生大鼠海马神经元发生，进而改善脑功能[14]。

表3 麻醉组患儿麻醉前后各能区发育龄变化（n=200， ±s）

表4 患儿麻醉前后及其对照组各能区DQ变化（n=200， ±s）

总之，接受单次短时七氟烷全身麻醉对0～3岁儿童术后Gesell发育量表各指标没有明显影响，各能区随着年龄发育均正常。

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（本文编辑：贾建敏）

Effects of single short-term sevoflurane general anesthesia on early postoperative intelligence development in children aged 0-3 years

HUANG Mengmeng, NAN Ke, HAN Yuan, SHAO Lingxiao, HU Mengjie, NANYang, JI Bin, LIN Han, LI Jun. Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

R614.2

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.09.009

2017-02-05

浙江省医药卫生平台骨干项目（2012ZDA036）。

黄梦朦（1989-），女，浙江温州人，住院医师，硕士。

李军，教授，主任医师，Email：lijun0068@163.com。