炎性乳腺癌临床病理特征与化疗疗效及预后的相关性分析

卫翀羿 陆苏 于辰华 王首骏 宋佳 刘红

·临床研究与应用·

炎性乳腺癌临床病理特征与化疗疗效及预后的相关性分析

卫翀羿①陆苏①于辰华①王首骏①宋佳②刘红①

目的：探讨炎性乳腺癌（inflammatory breastcancer，IBC）患者临床病理特征与新辅助化疗疗效及预后的相关关系。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2010年1月至2013年12月收治且接受新辅助化疗的81例IBC患者临床资料，应用单因素及多因素统计学方法分析其临床病理特征对化疗疗效及预后的影响。结果：所有患者3年总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别为53.1%和37.0%，患者接受新辅助化疗后的病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率为13.6%（11/81）。新辅助化疗后是否达到pCR与患者的病理类型和分子分型有关（P＜0.05），但获得pCR并不会改善其预后（P＞0.05），而IBC患者的术前淋巴结分期是OS和DFS的独立影响因素（均P＜0.05），新辅助化疗方案和淋巴管癌栓情况是影响患者DFS的独立因素（P＜0.05）。结论：IBC的临床病理特征影响患者对化疗的敏感性，同时通过对术前淋巴结分期和淋巴管癌栓状态的评估，可以预测疾病的预后，合理使用新辅助化疗方案，以期达到最佳的治疗效果。

炎性乳腺癌 化疗 疗效评价 预后

Abstrac Objective:To investigate the relationship of clinicopathological characteristicsw ith neoadjuvant chemotherapeutic efficacy and prognosis of inflammatory breast cancer(IBC)patients.Methods:Medical records of 81 patients who underwent neoadjuvant chemotherapy for IBCin Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospitalbetween January 2010 and December2013,were retrospectively analyzed.Clinicopathological features,response to neoadjuvant chemotherapy,and prognostic factorswere studied by univariate andmultivariate analyses.Results:The 3-year overallsurvival rate(OS)and disease-free survival rate(DFS)of patientswere 53.1%and 37.0%,respectively.The pathologic complete response(pCR)rate of patients after accepting neoadjuvant chemotherapy was 13.6%(11/81).Statistically significant association was observed between pCRand pathological types in IBC(P＜0.05).However,pCRhad no benefit in improving the clinicaloutcomes of IBCpatients(P＞0.05).Preoperative lymph node stage was an independent prognostic factor of overall survival(OS)and disease-free survival(DFS)in IBC patients(P＜0.05).Neoadjuvant chemotherapy and lymph vessel tumor emboliwere independent factors of DFS(all P＜0.05).Conclusion:Clinicopathological characteristics of IBC patientsaffected chemosensitivity.We could predict the prognosis of these patients by preoperative lymph node stage and lymph vessel tumoremboliand select chemotherapy to achieve the best curative effect.

炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer，IBC）是一类具有高度侵袭性且预后较差的乳腺癌，占所有乳腺癌的2%～5%［1］，临床病理和生物学研究表明IBC与其他类型的乳腺癌有相类似的分子分型，但在肿瘤的微环境中又表现出不同特质，包括免疫细胞的浸润、血管及淋巴管的生成等［2］。IBC的诊断源于其特征性的临床表现，肿瘤栓子阻塞真皮淋巴管导致皮肤呈橘皮样改变、斑片状水肿，红肿面积占乳房的1/3以上，且边界较清楚，不伴有全身炎症性反应。研究证实只有不足70%的IBC患者病理可见真皮淋巴管内癌栓［3］，故大部分研究者更倾向于将诊断标准定义为有炎症反应性临床表现或/和真皮淋巴管内癌栓。在局部晚期乳腺癌中，10%～36%的IBC患者确诊时就已出现远处转移，5年总生存率不足40%［4］。经过几十年的不断研究探索，目前临床上对于IBC的治疗模式也从最早的局部治疗，发展为紫杉类、蒽环类新辅助化疗方案后行乳房根治性切除术联合放疗的模式［5］。本研究主要分析IBC患者的临床病理特征与新辅助化疗疗效的相关性，以及对患者预后的影响因素，从而为这类患者制定合理的个体化治疗方案提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2010年1月至2013年12月天津医科大学肿瘤医院102例IBC患者的临床资料，排除失访及初发诊断为Ⅳ期的患者21例，符合入组条件的81例纳入本研究，均为女性。入组标准：1）就诊时局部皮肤红肿，范围超过整个乳腺1/3；2）穿刺病理证实为乳腺癌；3）新辅助化疗之前未行任何治疗；4）可收集到完整的临床病例资料。排除标准：1）一般情况较差，卡氏（Karnofsky，KPS）评分低于80分；2）合并其他部位原发恶性肿瘤；3）就诊时已出现远处转移的Ⅳ期患者；4）临床病例资料缺失及失访患者。患者用药前后接受体格检查和影像学检查以评估病情变化。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案与分子分型标准 主要采用表阿霉素联合紫杉醇、环磷酰胺（TEC）方案，表阿霉素联合紫杉醇（TE）方案，以及含氟类、铂类药物的化疗方案。21天为1个疗程，每2个疗程后进行1次疗效评价。病理和免疫组织化学结果均由至少2名病理医生证实。依据2010年ASCO/CAP联合制定标准［6］，ER/PR免疫组织化学染色阳性细胞百分比≥1%为阳性，HER-2阳性的定义为免疫组织化学染色结果为+++，或FISH呈阳性。乳腺癌的分子分型参照2015年St.Gallen专家组共识［7］。

1.2.2 疗效评价 采用WHO制定的实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）；病理完全缓解（pathologic complete response,pCR）采用NSABP评估标准，无论淋巴结是否受累，乳腺组织中无浸润性癌或者残存导管内癌成分。本研究根据新辅助化疗后是否达到pCR将患者分为pCR组与非pCR组，根据淋巴管癌栓的病理情况分为阳性组与阴性组。总有效率（RR）=（CR+PR）/患者总数×100%。

1.2.3 随访 随访方式主要为电话、门诊和复查。截止至2016年12月31日或患者死亡时间，患者随访时间为4～70个月，中位随访37个月。无病生存（DFS）时间定义为从手术至首次出现局部复发、远处转移、死亡或者随访终止的时间；总生存（OS）时间定义为从疾病诊断至患者死亡或者随访终止的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。应用χ2检验或Fisher确切概率法对计数资料各组间的差异进行单因素分析，多因素分析采用Cox比例风险回归模型，应用Kaplan-Meier法进行生存分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床病理特征

81例患者的年龄为25～80岁，中位年龄51岁，绝经前患者占49.4%（40/81）。病理类型以浸润性导管癌为主，占84.0%（68/81）。在分子分型中，Luminal A、LuminalB、HER-2过表达及三阴性乳腺癌所占比例分别为21.0%（17/81）、29.6%（24/81）、18.5%（15/81）及30.9%（25/81）。81例患者均接受新辅助化疗2～8个疗程，TEC方案占61.7%（50/81），另有2例患者在化疗期间多次更换方案，包含多种一、二线用药。81例患者的手术方式均为根治术，11.1%（9/81）患者行同期再造，87.7%（71/81）患者接受术后联合局部放疗。41例激素受体阳性的患者中90.2%（37/41）行内分泌治疗。

2.2 临床病理特征与新辅助化疗疗效的关系

本研究患者行新辅助化疗后疗效评价CR为39.5%（32/81）、PR为35.8%（29/81）、SD为21.0%（17/81）、PD为3.7%（3/81），总有效率为75.3%（61/81），13.6%（11/81）患者获得pCR。单因素分析结果显示，IBC患者新辅助化疗是否达到pCR与其临床病理类型和分子分型有关（表1，P＜0.05）。

表1 81例炎性乳腺癌患者临床病理特征与新辅助化疗疗效的单因素分析Table 1 Univariate analysisofclinicopathologicalcharacteristicsand efficacy ofneoadjuvant chemotherapy in 81 IBCpatients

表1 81例炎性乳腺癌患者临床病理特征与新辅助化疗疗效的单因素分析（续表1）Table 1 Univariate analysisof clinicopathologicalcharacteristicsand efficacy ofneoadjuvant chemotherapy in 81 IBCpatients

2.3 患者pCR与预后的关系

患者总生存时间为4～70个月，中位生存时间为38个月。pCR组的总生存率和无病生存率为54.5%和48.6%、非pCR组为54.5%和31.4%。采用Kaplan-Meier法进行生存分析显示，IBC患者新辅助化疗后是否达到pCR并不会影响患者的OS与DFS，无显著性差异（均P＞0.05，图1）。

图1 pCR组和非pCR组生存曲线Figure 1 SurvivalcurvesofpCRand non-pCRgroups

2.4 患者预后的影响因素分析

截止随访日期81例患者中出现局部复发或远处转移为53例，乳腺癌相关性死亡为41例，3年OS和DFS分别为53.1%和37.0%。单因素分析结果显示，术前淋巴结分期情况可以影响患者的OS和DFS（P＜0.001）；患者新辅助化疗方案及淋巴管癌栓情况是DFS的影响因素，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 81例炎性乳腺癌患者无病生存率和总生存率的单因素分析Table 2 Univariate analysisofoverallsurvivaland disease-free survivalrates in 81 IBCpatients

表2 81例炎性乳腺癌患者无病生存率和总生存率的单因素分析（续表2）Table 2 Univariate analysisofoverallsurvivaland disease-free survivalrates in 81 IBCpatients

将单因素分析有意义的项目纳入Cox多因素分析后显示，术前淋巴结分期是IBC患者OS独立影响因素（均P＜0.05），分期越早预后越好。术前淋巴结分期、新辅助化疗方案及淋巴管癌栓情况是IBC患者DFS的独立影响因素（P＜0.05，表3），淋巴管癌栓阳性提示预后较差（HR为2.103，95%CI为1.067～4.146，P＜0.05）。采用Kaplan-Meier法对患者淋巴管癌栓情况进行生存分析，阳性患者早期更易出现复发和转移（P=0.001，图 2A），但不会影响 OS（P=0.142，图2B）。

表3 81例炎性乳腺癌患者无病生存率的Cox多因素分析Table 3 Coxmultivariate analysesofdisease-free survivalrate in 81 IBCpatients

图2 淋巴管癌栓阳性组和阴性组生存曲线Figure 2 Survival curves of patientsw ith and w ithout lymph vessel tumoremboli

3 讨论

IBC的诊断源于其特征性的临床表现，而非病理类型，同时具有发病急、恶性程度高、预后差等特点。数据显示近三分之一的患者在诊断为IBC时皮肤的炎症性改变已累及整个乳房，55%～85%伴有淋巴结的转移，在不进行治疗干预的前提下中位生存时间不足15个月，治疗后复发转移率仍高达50%［8］。本研究中，确诊IBC时就伴腋窝淋巴结转移的占74.1%（60/81），综合治疗后的3年DFS和OS仅为37.0%和53.1%。另外，在临床上IBC与乳腺炎难以鉴别，因影像学诊断缺乏特征性表现导致的误诊会延误病情，提高IBC诊断的准确性是在今后工作中亟待解决的问题。

临床研究证实，与其他类型局部晚期乳腺癌相同，IBC患者可通过新辅助化疗达到局部降期的目的，从而为后续治疗提供条件［9］。Liu等［10］曾报道461例IBC患者行新辅助化疗后的pCR率为13.5%，高于非IBC患者的11.7%，其中HR（-）/HER2（+）及三阴性乳腺癌更易获得较高的pCR率，但这并不能改善患者的预后，与本研究的结果相符。有报道显示，IBC患者的分子分型中，激素受体缺失者超过50%，且三阴性乳腺癌所占比例约在33%［11］。本研究中三阴性乳腺癌患者占30.9%（25/81），激素受体缺失比率为49.4%（40/81）。众所周知，Luminal型乳腺癌对化疗的敏感性相对较差，激素受体缺失及三阴性乳腺癌比例偏高在影响IBC患者新辅助化疗疗效的同时，也是其预后较差的原因之一。

目前临床上针对IBC的新辅助化疗推荐使用以蒽环类药物为基础的方案，且紫衫类联合蒽环类化疗方案可获得更高的临床缓解率，并能够延长生存时间［12］。本研究通过对患者预后的Cox多因素分析显示，TEC为主的联合化疗方案能明显降低IBC患者的复发转移率。病理提示的淋巴管癌栓是IBC患者DFS的独立影响因素，淋巴管癌栓阳性提示癌细胞增殖分化快，有更多机会浸入淋巴管，导致疾病较早出现复发转移。术前淋巴结状态是影响患者预后的独立因素，与术后淋巴结分期无显著相关性，原因可能与其手术方式有关，部分患者由于身体耐受性较差或肿瘤对局部组织的影响使得腋窝淋巴结清扫枚数较少；此外，新辅助化疗对转移淋巴结的影响如何，还有待于更加深入研究。毋庸置疑，IBC是所有乳腺癌中恶性程度高、预后差的少见类型之一。经过长期的临床研究，IBC患者的预后较之前有了明显改善，但结果仍不理想，目前除了化疗为主的综合治疗，针对IBC的双靶向药物治疗正在研究中［13］，希望今后还会有更多更好的诊疗策略为患者带来福音。

[1]Cheng YC,Shi Y,Zhang MJ,et al.Long-term outcome of inflammatory breast cancer compared to non-inflammatory breast cancer in the setting of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic cell transplantation[J].JCancer,2017,8(6)：1009-1017.

[2]Crist of anilli M,Valero V,Buzdar AU,et al.Inflammatory breast cancer(IBC) and patterns of recurrence：understanding the biology of a unique disease[J].Cancer,2007,110(7)：1436-1444.

[3]Dobbs J,Krishnamurthy S,Kyrish M,et al.Confocal fluorescence microscopy for rapid evaluation of invasive tumor cellularity of inflammatory breast carcinoma core needle biopsies[J].Breast Cancer Res Treat,2015,149(1)：303-310.

[4]Raghav K,French JT,Ueno NT,et al.In flammatory breast cancer：a distinct clinicopatho logical entity transcending histo logical distinction[J].PLo SO ne,2016,11(1)：e0145534.

[5]Costa R,Santa-Maria CA,Rossi G,et al.Developmental therapeu ticsforin flammatory breast cancer：Biology and translational directions[J].Onco target,2017,8(7)：12417-12432.

[6]Hammond ME,Hayes DF,Wolff AC,et al.American society of clinica loncology/collegeof American patho logist sguide linere commen dationsf or immunohistochemical testing of estrogenan dproge sterone receptorsin breastcancer[J].JOnco lOract,2010,6(4)：195-197.

[7]Jackisch C,Harbec kN,Huober J,et al.14thSt.Gallenin ternational breastcancercon ference2015：evidence,controv ersies,consensus-primary therapyofear lybreast cancer：ppinion sexpressedby Germanexperts[J].BreastCare(Basel),2015,10(3)：211-229.

[8]Walshe JM,Swain SM.Clinica laspects of inflammatory breastcancer[J].BreastDis,2005.22)：35-44.

[9]DawoodS,Crist of anilliM.IBCasarapidly spreadingsystemicdisease：clini calandt argeted approachesusing theneoad juvantmodel[J].JN atl CancerInst Monogr,2015,2015(51)：56-59.

[10]Liu J,Chen K,Jiang W,etal.Chemoth erapyres ponse and survival of in flamma to rybreast cancerb yhormon ereceptor-andHER-2defined molecular subtypesap proximati on：an analy sisfrom the National Cancer Database[J].JCancer Res Clin Oncol,2017,143(1)：161-168.

[11]Robertson FM,Bondy M,Yang W,etal.Inflammatory breast cancer：the disease,the biology,the treatment[J].CACancerJClin,2010,60(6)：351-375.

[12]SinclairS,SwainS M.Primary systemicchemo therapyf or in flammatory breast cancer[J].Cancer,2010,116(11Suppl)：2821-2828.

[13]GianniL,Pienkowski T,IMYH,et al.5-yearanal ysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzuma binpatient swithlocall yadvanced,infl ammatory,orearly-stageHER-2posi tivebreast cancer(Neo-Sphere)：amulti centre,open-label,phase2r and omisedtrial[J].Lancet Oncol,2016,17(6)：791-800.

（2017-03-16收稿）

（2017-06-25修回）

Relationship o f clinicopatho logical characteristicsw ith neoad juvant chem o therapy efficacy and p rognosis o f in flamm ato ry b reast cancer patien ts

ChongyiWEI1,Su LU1,Chenhua YU1,ShoujunWANG1,Jia SONG2,Hong LIU1

1Department of the Second Department of Breast Oncology,Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospital;NationalClinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy(Ministry of Education);Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin'sClinicalResearch Center for Cancer;Tianjin 300060,China;2Departmentof Affiliated HospitalofHebeiUniversity,Baoding 071000,China

inflammatory breast cancer,chemotherapy,therapeutic evaluation,prognosis

Hong LIU;Email：lh713@163.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.16.284

①天津医科大学肿瘤医院乳腺二科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室（天津市300060）；②河北大学附属医院乳腺外科

刘红 lh713@163.com

卫翀羿 专业方向为乳腺癌的手术治疗、新辅助及辅助化疗、内分泌治疗等。

E-mail：weichongyi08@163.com