不同病因轻度认知功能障碍患者早期特征鉴别

王月菊，董凌燕，候宝元，刘海燕，方琪

·论著·

不同病因轻度认知功能障碍患者早期特征鉴别

王月菊，董凌燕，候宝元，刘海燕，方琪

目的 探讨皮质下小血管病源性轻度认知障碍(MCI-SVD)和Alzheimer’s病源性轻度认知障碍(MCI-AD)患者的血管危险因素、脑动脉粥样硬化和脑解剖结构的特征。方法 收集48例MCI-SVD患者、40例MCI-AD患者和59名老年对照者的临床资料。采用临床痴呆评定量表(CDR)和蒙特利尔认知评估(MoCA)中文版对患者进行认知功能评估。于入院后采用彩色多普勒超声对患者进行检查，记录左侧及右侧颈内动脉内膜厚度、斑块积分(Crouse积分)以及颈内动脉末段、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉、基底动脉(BA)的平均血管搏动指数(MPI)。同时采用线性测量方法采集患者头颅MRI的脑解剖结构数据。结果 与对照组比较，MCI-AD组、MCI-SVD组高血压、糖尿病、吸烟的比率显著升高，MoCA评分显著降低；MCI-AD组低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平显著降低(P<0.05～0.01)。MCI-AD组和MCI-SVD组各血管危险因素差异均无统计学意义(均P>0.05)。与对照组比较，MCI-AD组患者视空间和执行功能、注意、计算、抽象、延迟回忆、画钟评分均显著降低(P<0.05～0.01)；MCI-SVD组视空间和执行功能，注意、计算、抽象、延迟回忆、画钟、定向均显著降低(均P<0.01)。MCI-AD组视力空间和执行功能评分显著高于MCI-SVD组(P<0.05)。与对照组比较，MCI-SVD组Crouse积分和BA MPI显著增高(均P<0.05)。与对照组比较，MCI-AD组患者最宽脑沟值、海马沟回比及MCI-SVD组第三脑室和尾状核指数显著升高(均P<0.01)。MCI-AD组最宽脑沟值显著高于MCI-SVD组(P<0.05)。 结论 MCI-AD和MCI-SVD均表现为多领域认知功能的减退。MCI-AD患者皮质和海马显著萎缩，反映了记忆相关的海马-内侧颞叶功能通路破坏；MCI-SVD患者皮质下萎缩，可能由于额叶-皮质下环路的破坏导致认知障碍。两者比较，MCI-SVD患者执行功能损害更显著，而MCI-AD患者皮质萎缩更显著。

轻度认知功能障碍；Alzheimer’s病；脑小血管疾病；危险因素

轻度认知障碍(MCI)是介于正常衰老和痴呆的中间状态[1-2]。近期研究[3]表明，Alzheimer’s病(AD)源性MCI(MCI-AD)患者痴呆转化率达42%，小血管病源性MCI(MCI-SVD)痴呆转化率达到23%。各种程度血管损害的共存因素在AD和脑小血管病变中均有联系，因此研究不同病因MCI患者早期危险因素特征及鉴别对疾病诊治有重要意义。

1 对象与方法

1.1 对象 (1)MCI-AD组：选择2012年9月～2014年3月在苏州大学附属第一医院老年病科住院的MCI-AD患者40例，男21例，女19例；年龄74～92岁，平均(80.21±4.06)岁；病程1～5年，平均(3.3±2.1)年；平均受教育年限(9.43±2.86)年。均符合以下诊断标准[4]：①主诉有记忆减退，以记忆障碍为最主要的表现；②临床记忆量表检查记忆商均低于常模的1.5个标准差；③记忆障碍隐袭起病，缓慢进展，持续3个月；④不符合痴呆的诊断标准，临床痴呆评定量表(CDR)评分0.5分；⑤无其他导致记忆障碍的疾病，如脑血管病、其他神经系统疾病或者系统性疾病；⑥无脑卒中病史或局灶体征；⑦影像学没有明显的缺血病变或其他性质的病灶。(2)MCI-SVD组：系同期入住苏州大学附属第一医院老年病科的MCI-SVD患者59例。男29例，女30例；年龄75～88岁，平均(80.66±2.94)岁；病程2～4年，平均(3.1±1.5)年；平均受教育年限(9.76±3.10)年。诊断标准[5]：患者有轻度的认知损害，但不符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版的痴呆诊断标准。所有患者的CDR评分为0.5分。认知障碍由脑小血管病变导致，符合以下2点：①有血管危险因素(如高血压、糖尿病、高血脂)。②影像学有多发的腔隙性脑梗死或者广泛的白质病变，或二者并存；同时没有大血管病变的病灶(直径>15 mm)，无皮质或分水岭部位的梗死，无其他脑部病变如肿瘤、多发性硬化、脑积水等。排除标准：①早期表现记忆缺损，且进行性加重或其他认知功能障碍等，但影像学没有相应的缺血性病灶；②由脑血管病以外的原因导致的认知障碍(如癫痫、精神等疾病，肝肾功能不全、甲状腺功能低下、酗酒或药物滥用等)；③严重的视力、听力障碍，严重的失语或肢体力弱影响检查者。(3)对照组：选取年龄匹配的其他疾病老年患者48例。男22例，女26例；年龄73～89岁，平均(79.75±3.48)岁；平均受教育年限(9.23±3.05)年。所有入选者均排除皮质和皮质下的梗死、分水岭梗死、出血、脑积水和各种原因造成的白质病变(如多发性硬化、结节病、放射性脑病)。排除帕金森病、AD、颅内肿瘤患者，排除失语、偏瘫、耳聋等无法完成神经心理学评估者。3组间性别组成(F=0.149，P=0.928)、年龄(F=0.638，P=0.530)和受教育年限(F=0.397，P=0.163)差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 神经心理学评估方法 所有受试者于入院后在安静环境由经过培训的调查人员统一进行神经心理学评估。采用蒙特利尔认知评估(MoCA)中文版对患者进行认知功能评估，包括视空间执行功能(交叉连线、复制立方体、画钟)、命名、记忆(即刻记忆、延迟回忆，即刻记忆不计分)、注意力(数字广度、字母辨别、计算)、语言(句子重复、词语流畅性)、抽象能力和定向力等7个项目，总分30分；受教育年限≤12年者加1分以校正偏差，总分>25分为正常。

1.2.2 血管危险因素的收集 于入院后收集患者的血管危险因素，包括：(1)高血压：收缩压>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压>90 mmHg或目前正在服用抗高血压药物治疗；(2)糖尿病：根据1999年世界卫生组织(WHO)和国际糖尿病联盟(IDF)公布的标准，至少2次随机血糖>11.1 mmol/L或空腹血糖>7.0 mmol/L，或既往有确切糖尿病史，正在使用降血糖药物；(3)心脏病：既往有心房纤颤、心肌梗死、心绞痛和心力衰竭病史；(4)吸烟：>10支/d，连续5年以上；(5)饮酒：>100 g/d，连续5年以上；(6)相关血液指标：胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、ApoA1/B、脂蛋白a[LP(a)]、纤维蛋白原(FIB)。

1.2.3 脑动脉粥样硬化检测 于入院后采用彩色多普勒超声对患者进行检测。探头频率7～10 Hz，测定并记录左侧颈总动脉(LCCA)及右侧颈总动脉(RCCA)内膜厚度，以及斑块积分(Crouse积分)：将同侧颈总动脉及分叉、颈内动脉各个孤立斑块的厚度相加，得到该侧斑块积分。采用三瑞仪器设备公司FDT98型TCD分别经颞窗探查左右侧颈内动脉(ICA)末段、大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)；自枕窗探测椎动脉(VB)和基底动脉(BA)，记录左右侧血管平均血管搏动指数(MPI)。

1.2.4 脑解剖结构测量 受试者均行头颅MRI检查，采用线性测量方法测量最宽脑沟值[6]，其中脑室指数、侧脑室体部指数、第三脑室最大宽度代表脑室扩大。皮质萎缩[7]用大脑纵裂比值评估；大脑纵裂比值指额叶最宽大脑纵裂与同一水平内板间径比值。皮质下萎缩[8]用额角指数和尾状核指数(BCR)来评估：额角指数指侧脑室前角横断面两额角间距与同一水平内板间径比值；BCR指额角部两侧尾状核头间最小距离与同一水平内板间直径比值。海马钩回比[9]指海马钩回间距与同一层面大脑脚层横断面上大脑左右径的比值，可以表示颞叶和海马萎缩程度。

2 结 果

2.1 各组间血管危险因素的比较 见表1。与对照组比较，MCI-AD组高血压、糖尿病、吸烟的比率显著升高，MoCA评分及LDL-C、ApoB水平显著降低(P<0.05～0.01)；MCI-SVD组高血压、糖尿病、吸烟的比率显著升高，MoCA评分显著降低(P<0.05～0.01)。MCI-AD组和MCI-SVD组各项目差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表1 各组间血管危险因素的比较(x±s，例，%)危险因素MCI⁃AD组(n=40)MCI⁃SVD组(n=59)对照组(n=48)高血压27(93．1)∗∗31(81．6)∗∗18(60．0)糖尿病14(48．3)∗18(47．4)∗6(20．0)冠心病10(34．5)8(21．1)9(30．0)吸烟史16(55．2)∗17(44．7)∗9(30．0)饮酒史3(10．3)3(7．9)1(3．3)MoCA评分21．90±1．42∗∗21．66±2．17∗∗27．52±1．22TC(mmol/L)4．26±0．884．36±0．944．24±0．61TG(mmol/L)1．45±0．711．35±0．881．25±0．64HDL⁃C(mmol/L)1．15±0．271．22±0．351．27±0．29LDL⁃C(mmol/L)2．58±0．70∗2．74±0．672．61±0．50ApoA(g/L)1．36±0．231．90±2．061．49±0．24ApoB(g/L)0．90±0．22∗0．95±0．180．94±0．21ApoA1/B1．54±0．381．48±0．351．60±0．33LP(a)(g/L)0．15±0．120．16±0．150．14±0．14FIB(g/L)2．88±0．832．87±0．652．85±0．74 注：与对照组比较∗P<005，∗∗P<001

2.2 各组间MoCA评分的比较 见表2。与对照组比较，MCI-AD组患者视空间和执行功能、注意、计算、抽象、延迟回忆、画钟评分均显著降低(P<0.05～0.01)；MCI-SVD组视空间和执行功能，注意、计算、抽象、延迟回忆、画钟、定向均显著降低(均P<0.01)。MCI-AD组视空间和执行功能评分显著高于MCI-SVD组(P<0.05)。

表2 各组间MoCA评分的比较(x±s，分)项目MCI⁃AD组(n=40)MCI⁃SVD组(n=59)对照组(n=48)视空间和执行功能0．45±0．69∗∗ 0．24±0．54∗∗△1．30±0．75命名3．00±0．60 2．89±0．452．93±0．25注意1．66±0．55∗∗1．53±0．50∗∗1．90±0．30语言3．00±0．602．89±0．312．97±0．18计算2．00±0．77∗∗2．00±1．06∗∗2．80±0．48抽象1．38±0．94∗∗1．55±0．69∗∗2．07±0．58延迟回忆1．66±1．11∗∗1．58±1．22∗∗3．63±0．99画钟3．03±0．78∗2．95±0．73∗∗3．83±0．38定向5．83±0．545．66±0．82∗∗6．00±0．00 注：与对照组比较∗P<005，∗∗P<001；与MCI⁃AD组比较△P<005

2.3 各组间脑血管动脉粥样硬化指标的比较 见表3。与对照组比较，MCI-SVD组Crouse积分和BA MPI显著增高(均P<0.05)。MCI-AD组与对照组及MCI-SVD组差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表3 各组间脑血管动脉粥样硬化指标的比较(x±s，分)项目MCI⁃AD组(n=40)MCI⁃SVD组(n=59)对照组(n=48)LCCA内膜(mm)1．01±0．341．02±0．451．01±1．90RCCA内膜(mm)0．93±0．230．94±0．550．82±0．21Crouse积分2．33±0．243．03±2．00∗1．99±1．90MPI ICA1．31±0．191．32±0．231．25±0．25 MCA1．15±0．121．14±0．181．08±0．17 ACA1．17±0．131．14±0．151．11±0．13 PCA1．18±0．171．16±0．211．11±0．12 VB1．38±0．291．30±0．251．24±0．12 BA1．29±0．251．35±0．26∗1．20±0．21 注：与对照组比较∗P<005

2.4 各组脑解剖结构的比较 见表4。与对照组比，MCI-AD组患者最宽脑沟值、海马沟回比及MCI-SVD组第三脑室和尾状核指数显著升高(均P<0.01)。MCI-AD组最宽脑沟值显著高于MCI-SVD组(P<0.05)。

表4 各组脑解剖结构的比较(x±s)项目 MCI⁃AD组 (n=40) MCI⁃SVD组 (n=59) 对照组 (n=48)最宽脑沟值(mm) 5．03±2．78∗ 4．57±2．86△ 3．98±1．59脑室指数1．38±0．361．38±0．261．32±0．38侧脑室体部宽度指数0．25±0．120．23±0．340．22±0．43第三脑室(mm)6．89±2．657．86±2．97∗6．52±2．33大脑纵裂比0．05±0．070．04±0．020．04±0．04额角指数0．39±0．060．33±0．090．31±0．56BCR0．21±0．070．24±0．06∗0．20±0．06海马沟回比0．23±0．03∗0．22±0．030．21±0．03 注：与对照组比较∗P<001；与MCI⁃AD组比较△P<005

3 讨 论

目前关于MCI的研究相当广泛，而从认知评分、血管危险因素、动脉粥样硬化及神经解剖指标等各方面综合分析不同病因MCI患者临床特征及独立危险因素的报道较少。本研究对比两种不同病因MCI患者相关临床资料，分析其危险因素，以期对MCI患者早期临床诊断和鉴别产生帮助。

高血压可导致多个靶器官损害，是老年人认知功能下降的重要危险因素[9]。高血压引起的动脉粥样硬化导致的腔隙性脑梗死和慢性低灌注被认为是SVD的病理生理学基础[10]。糖尿病同样是SVD的重要危险因素。欧洲多国脑白质疏松与残疾前瞻性研究[11]显示，糖尿病是认知功能下降的独立危险因素。本研究结果显示，与对照组比较，MCI-AD组高血压、糖尿病、吸烟的比率显著升高，MoCA评分及LDL-C、ApoB水平显著降低(P<0.05～0.01)；MCI-AD组高血压、糖尿病、吸烟的比率显著升高，MoCA评分显著降低(P<0.05～0.01)。MCI-AD组和MCI-SVD组各项目差异均无统计学意义。

本研究结果显示，MCI-AD组与MCI-SVD患者视空间和执行功能、注意、计算、抽象、延迟回忆、画钟等多个认知领域能力均下降，而命名和语言和定向力功能相对保留。MCI-SVD组与MCI-AD组比较视空间和执行功能评分显著减低，但MCI-AD组没有表现比MCI-SVD组更严重的记忆损伤。既往报道[12]称，SVD患者以执行功能损害突出和记忆相对保留为特征的额叶-皮质下损害模式，与AD患者以记忆障碍为主要表现稍有不同。目前更多研究[13]倾向于MCI-AD为多认知领域损害，同时MCI-SVD患者也存在严重的记忆损害。但MCI-SVD患者表现更严重的执行可能障碍，与皮质下病变破坏了与执行功能相关的额叶-皮质下环路一致。

脑动脉粥样硬化指标中，MPI主要用于反映潜在的颅内弥漫性的小血管病变所引起的阻力改变，而Crouse 积分可以反映大血管动脉粥样硬化程度。本研究发现，与对照组比较，MCI-SVD组Crouse积分和BA MPI显著增高，而MCI-AD组各项动脉粥样硬化指标差异无统计学意义，提示MCI-SVD患者脑动脉粥样硬化程度更高。SVD被普遍认为是与小动脉粥样硬化相关的疾病。然而相关研究[14]表明，颈动脉斑块在大血管或小血管疾病并无显著差异。Lee等[15]研究表明，脑白质疏松在大血管粥样硬化性脑卒中中更为常见。这些研究都支持脑白质损害也与大血管动脉粥样硬化病变的联系。

本研究发现，MCI-AD组患者最宽脑沟值、海马沟回比及MCI-SVD组第三脑室和BCR显著高于对照组(均P<0.01)。海马沟回比扩大反映了海马和颞叶萎缩；最宽脑沟值反映了皮质萎缩[8]；BCR和第三脑室指数反映了脑室的扩大和临近白质和基底节灰质的萎缩情况。提示MCI-AD患者早期表现为皮质和海马萎缩，而MCI-SVD患者表现皮质下脑室扩大。海马萎缩是AD早期特征表现，这与MCI-AD的早期脑结构改变大量结果一致[16]。最新研究[17]表明，根据内嗅觉皮质和海马的体积鉴别MCI-AD患者有较高的敏感度。BCR扩大可能是由额叶皮质下深部白质的萎缩导致额角侧脑室的扩大引起的，并且与认知功能减退相关[18]。SVD患者早期皮质下病变破坏了与执行功能相关的额叶-皮质下环路[19]。MCI-AD组最宽脑沟值显著高于MCI-SVD组(P<0.05)，表明MCI-AD患者比MCI-SVD患者皮质萎缩的程度更重，这与AD属于神经退行性疾病，早期AD可表现出更严重的皮质萎缩相关，对MCI-AD和MCI-SVD的鉴别有一定意义[20]。

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Identification of the early risk factors in mild cognitive impairment patients with different etiology

WANGYue-ju,DONGLing-yan,HOUBao-yuan,etal.

DepartmentofGeriatrics,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,China

Objective To investigate the features of mild cognitive impairment due to subcortical small vessel disease (MCI-SVD) and Alzheimer’s disease (MCI-AD) in vascular risk factors, atherosclerosis and cerebral anatomy. Methods The clinical data of 48 cases of MCI-SVD patients, 40 cases of MCI-AD patients and 59 elderly controls were collected. Cognitive function was evaluated by clinical dementia rating (CDR) and Montreal cognitive assessment (MoCA) Chinese version. After admission, the left side internal carotid artery (LCCA) and right side internal carotid artery (RCCA) intima-media thickness (IMT) and plaque score (Crouse score), the last paragraph of the internal carotid artery, middle cerebral artery, anterior cerebral artery, posterior cerebral artery, vertebral artery, basilar artery (BA) mean pulsatility index (MPI) were recorded by color Doppler ultrasound. Meanwhile, the brain anatomical data of the patients with MRI were collected by linear measurement method. Results Compared with control group, the ratio of hypertension, diabetes and smoking in MCI-AD group and MCI-AD group were significantly increased, MoCA scores were significantly decreased; and low density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B in MCI-AD group were significantly decreased (P<0.05-0.01). There was no significant difference of vascular risks between the MCI-AD group and the MCI-SVD group (allP>0.05). Compared with the control group, the scores of visuospatial and executive function, attention, calculation, abstract, delayed recall, clock drawing in MCI-AD group were significant lower (P<0.05-0.01), the ability of visuospatial and executive function, attention, calculation, abstract, delayed recall, clock drawing and orientation in MCI-SVD group significantly decreased (allP<0.01). The scores of visual spatial and executive function in MCI-AD group were significantly higher than those in group MCI-SVD (P<0.05). Compared with control group, the Crouse score and the MPI of BA in MCI-SVD group were significantly higher (allP<0.05). Compared with the control group, MCI-AD group have significantly increased in widest sulcus, hippocampal sulcus ratio (allP<0.01), and MCI-SVD group increased in the third ventricle and the caudate nucleus index (P<0.01). The widest sulcus in MCI-AD group was significantly higher than that in MCI-SVD group (P<0.05). Conclusions Both MCI-AD and MCI-SVD show damage in multiple areas of cognition. MCI-AD patients manifest cortical and hippocampal atrophy which reflects memory related hippocampal medial temporal lobe function pathway damage. MCI-SVD patients showed subcortical atrophy, possibly through the frontal subcortical circuits damage caused cognitive dysfunction. Compared between the two diseases, MCI-SVD patients show more damage on executive function, and cortical atrophy is more significant in MCI-AD patients.

mild cognitive impairment；Alzheimer’s disease；subcortical small vessel disease；risk factor

215006苏州大学附属第一医院老年病科(王月菊，董凌燕，候宝元，刘海燕)，神经内科(方琪)

通迅作者：方琪

R743.3

A

1004-1648(2017)04-0256-05

2016-05-07

2016-08-27)