冠脉慢血流的药物研究进展

施珊岚，张艳达，吴宗贵，梁 春

·综述与进展·

冠脉慢血流的药物研究进展

施珊岚，张艳达，吴宗贵，梁 春

随着对冠脉循环研究的不断深入，已逐渐认识到冠脉微循环障碍在缺血性心脏病诊治中的重要地位和预后价值，而冠脉慢血流现象是冠脉微循环障碍中较为常见的临床疾病，但其临床诊治常常被忽视，更缺乏规范化的干预措施。本综述从其发病机制入手，回顾分析现有的相应药物干预措施，以期引起临床一线医生对冠脉慢血流现象的重视。

冠脉慢血流；药物治疗；规范化；干预措施；研究进展

冠脉慢血流(CSF)是指除外溶栓治疗后、冠脉成形术后、冠脉痉挛、冠脉扩张、心肌病、瓣膜病等因素，且冠状动脉造影过程中未发现冠脉病变而远端冠脉血流灌注延迟的现象。1972年Tamble即报道了此类现象，近年来，随着冠状动脉介入手术的广泛开展，冠心病病人的急性心血管事件显著下降，但大规模的临床随访研究提示仍有较多病人长期预后不佳，进一步深入研究后发现此类病人多合并有冠脉慢血流[1]，这从另一侧面反映出大血管问题得到解决后仍存在未解决的微循环障碍。尽管国内外学者针对冠脉慢血流开展了广泛的药物研究，但目前临床仍缺乏循证医学证实安全且有效的药物。本研究拟就此类问题进行综述，以期对相关研究有所启示。

1 冠脉慢血流的临床特点及危险因素

CSF以吸烟青年男性多见，而女性冠脉慢血流病人多为绝经后女性，考虑可能与雌激素水平降低有关。研究显示：CSF应被定义为一种独立的临床综合征，也有学者建议可称之为心脏Y综合征，以区别于女性常见的心脏X综合征[2]。CSF临床多表现为胸闷、胸痛症状，心电图可有类似心肌缺血的表现，在应激状态下可进展为急性心肌梗死或严重心律失常，如房颤、室性心动过速等，甚至猝死[3]。

研究显示：多种危险因素可导致或加重冠脉慢血流。吸烟、肥胖、高尿酸血症、高血浆同型半胱氨酸、乙醛脱氢酶2基因突变、脂联素、胰岛素抵抗等均可损伤血管内皮功能，影响冠脉慢血流的发生。除此之外，也有研究提示焦虑也可能是冠脉慢血流的另一危险因素[4]。

2 冠脉慢血流的诊断

目前临床血流速度分级诊断多基于TIMI血流分级法，2级即为冠脉慢血流。但上述诊断方法存在一定局限性，即未考虑不同病人的心率、血压、右房压力及造影导管直径对冠脉血流的影响。在此基础上有学者提出校正TIMI的血流分级法(CTFC)，即以30帧/秒的速度采集图像，记录造影剂从进入某支冠脉血管开口处到其到达末端所需要的帧数，定义大于27帧即为冠状动脉慢血流。但此均为心外膜血管水平评价再灌注的指标，只能间接反映冠脉微循环灌注的水平。目前评价冠脉微循环的灌注有TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)和以心肌微循环显影密度为心肌灌注显影分级(myocardial blush grade，MBG)。但这两种方法的观察者内和观察者间差异较大，基于此，有学者提出了心肌灌注帧数计数(TIMI myocardial perfusion frame count，TMPFC)，通过帧数计数将造影剂进出心肌的时间量化，具有客观、简单、定量，可取得连续数值和造影即刻评估的优点[5]。

3 冠脉慢血流的病理生理机制

基础研究表明多种机制参与了冠脉慢血流的发生发展，其中较为确定的有：①微血管结构和功能失调：微血管病变(异常收缩、微血栓堵塞等)时会引起血管阻力增加，微循环障碍，进而导致冠脉血流减慢，通过心肌组织病理活检已得到证实，目前考虑为冠脉慢血流的主要病因之一；②炎症反应：诸多研究发现CSF病人的炎性标记物增高，提示炎性反应可能参与了CSF的病理过程[6]。此外还有部分尚待理清，包括：①冠状动脉早期弥散性硬化：随着血管内超声普及，有研究表明，虽冠脉造影未见冠脉狭窄，但冠脉内已出现弥漫性内膜增厚、血管壁钙化，及已形成粥样斑块，故考虑CSF也有可能是冠状动脉粥样硬化的早期表现；②血细胞的影响：有研究报道，全血细胞组成(白细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、血红蛋白、血小板等)与CSF发生有相关性。嗜酸性粒细胞升高、血小板高聚集、红细胞分布宽度增大等均与冠脉慢血流的发生呈显著正相关[7]。

4 干预药物研究进展

4.1 明确靶点的化学药

4.1.1 微血管扩张药物 硝酸甘油：作为治疗冠心病的常用药物之一，硝酸甘油的药理学提示：其主要对直径大于200 μm的冠状动脉血管有显著的扩张作用。但冠脉微循环大多在200 μm以下，同时微血管内皮细胞也缺乏转化硝酸盐的必须代谢酶，故从机制上不支持硝酸甘油治疗CSF。常书福等[8]使用硝酸甘油和维拉帕米治疗冠脉慢血流时发现，尽管冠脉血流有所好转，但都未恢复到正常水平，提示还需要从其他方面入手。

法舒地尔：该药可扩张血管，上述作用依赖于Rho激酶的阻断，肌浆球蛋白磷酸激酶活性的抑制、肌浆球蛋白轻链去磷酸化的激活以及NO合成的促进和内源性ET-1生成的抑制；另一方面它还可抑制炎症介质的升高，减轻局部炎症反应。有研究发现，其可增加循环中内皮祖细胞(EPC)的数量，改善血管内皮功能，抑制血管的炎症反应，可能从多种途径缓解病人的CSF。

尼可地尔：作为一种兼有ATP敏感性钾离子通道(KATP)开放和类硝酸酯类药物作用的新型药物，其可通过促进ATP敏感的钾通道开放，降低细胞内钙离子内流，舒张血管，改善血流，还可增强内皮一氧化氮合成酶的合成，促进NO释放，松弛血管平滑肌，解除冠脉痉挛，增加冠脉血流量。Sani等[9]在CSF病人冠状动脉内注射尼可地尔干预，发现用药后可显著改善TIMI血流，疗效优于硝酸异山梨酯。

前列地尔：除外舒张血管的作用，它还可抑制血小板聚集、降低血液黏度和红细胞聚集；另一方面，它还能上调血浆NO水平、抑制ET升高，加快内皮细胞功能恢复。给予CSF病人前列地尔干预，冠状动脉血流明显改善，提示其值得深入研究，但鉴于肺动脉高压病人此类药物的应用情况来看，该药物的长期疗效还有待于进一步明确。

T型钙离子拮抗剂：不同于大血管，微循环阻力血管的钙离子通道以T型为主。米贝拉地尔作为这类药物的代表被证实可显著增加冠脉血流量[10]，降低心绞痛发作频率，减少硝酸甘油用量，改善病人生活质量。但由于临床研究中发现其与25种药物存在合用不良反应，且增大充血性心衰病人死亡风险，现该药已退出市场。因此，对于有效且安全的T型钙离子通道阻滞剂仍需以此为基石，侧重药物的安全性以便进一步研发。

4.1.2 抗炎、改善血管内皮功能药物 他汀类药物为最早从真菌中发现的HMG-CoA还原酶抑制剂，从第一代他汀类药物辛伐他汀、普伐他汀等开始，历经阿托伐他汀，直至目前最为强效的瑞舒伐他汀。有研究发现，尽管辛伐他汀和依折麦布虽都具有降低胆固醇的作用，但唯有辛伐他汀具有改善血管内皮的功能。梁建球等[11]对28例确诊CSF病人给予阿托伐他汀40 mg强化治疗，4周后显示CSF病人血脂、hs-CRP、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)及E选择素炎症因子较前均明显降低，且血管舒张功能明显改善。Arrivi等[12]研究发现，使用瑞舒伐他汀干预后，伴有CSF的急性心力衰竭病人除了改善症状以外，还伴有冠脉血流速度的改善以及血清高敏C反应蛋白的下降，提示瑞舒伐他汀可通过抗炎来改善慢血流，保护血管内皮功能。

4.1.3 交感神经抑制药物 奈必洛尔作为第三代高选择性肾上腺素β受体阻滞剂，可高亲和力地拮抗β1肾上腺素受体，扩张血管，拮抗平滑肌细胞增殖，促进内皮NO释放。Gunes等[13]在冠脉慢血流病人中给予奈必洛尔(5 mg/d)干预3 个月，发现与基线相比，左心室收缩和舒张功能指标均明显改善。随后，再次证实奈必洛尔可改善CSF病人的内皮依赖性舒张功能。奈必洛尔连续干预6个月后，CSF病人异常升高的丙二醛、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶及NO活性均显著降低[14]。故推测奈必洛尔拮抗氧化应激是它改善冠脉慢血流的机制之一。

4.1.4 血小板活化抑制药物 双嘧达莫是一种抗血小板药物，它具有扩张血管的特性。双嘧达莫能够抑制红细胞、血小板、上皮细胞对腺苷的再摄取，持续增加腺苷的细胞外水平，以达到扩张冠脉微循环的作用，尤其是内径小于200 μm的微血管。冠脉内予双嘧达莫能缓解微血管痉挛，并能加快造影剂在冠状动脉内的流动速度。在使用SPECT技术评估心肌血流灌注时双嘧达莫可改善心肌灌注。但双嘧达莫对CSF病人的长期疗效还有待于进一步证实明确。羟苯磺酸钙作为一种毛细血管保护剂。它可减少微血管阻力，降低血小板高聚集性和血浆黏稠度，防止微血栓形成。羟苯磺酸钙能间接增加淋巴的引流而减轻水肿，拮抗组胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素等血管活性物质所诱发的微血管高通透性状态，同时促进基底膜胶原的生物合成，减少组织渗出。羟苯磺酸钙可改善冠脉慢血流，缓解心肌缺血症状，可作为CSF的辅助治疗药物之一。

4.1.5 能量代谢调节药物 曲美他嗪通过调节心肌能量代谢进而发挥其血管保护作用。曲美他嗪能抑制线粒体3酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT)及脂肪酸β氧化，增强葡萄糖氧化，增加细胞内ATP及磷酸肌酸水平，增加心肌收缩力，改善冠脉的血流储备。Topal等[15]研究发现，给予曲美他嗪口服治疗CSF病人4周，曲美他嗪可改善CSF病人的血管内皮功能，降低内皮素(ET-1)和升高NO水平，改善心绞痛症状，提示曲美他嗪也可用于CSF的辅助治疗。

4.2 相关中药 现有中医理论体系中并无冠脉慢血流的直接描述，但根据 CSF的临床表现可将其归属于胸痹心痛范畴。胸痹心痛可由正气亏损，痰浊、瘀血、气滞、寒凝等病理产物阻于心脉而引发。治疗原则应先治其标，后顾其本，或标本同治，虚实兼顾。治标常以化痰、活血、行气、散寒为主，扶正固本包括温阳、补气、益气养阴等法。活血化瘀作为基本治法。基于此，在活血化瘀的治疗理念下，冠脉慢血流的中医药干预日益被人们所重视。特别是随着我国传统医学宝库的不断深入挖掘，一些中药单体及复方制剂在改善冠脉慢血流方面也表现出不容小觑的疗效。

4.2.1 单味中药 ①丹参酮ⅡA制剂为丹参的干燥根提取物，它能够增加病人的冠脉血流量。临床研究证实，对于冠脉慢血流病人，在常规治疗基础上联用丹参酮ⅡA制剂可显著缓解病人胸闷胸痛症状，其机制可能是通过抗炎来发挥其改善慢血流的作用[16]；②丹参多酚酸盐作为丹参另一种有效活性成分，有研究发现直接在冠脉中注射丹参多酚酸盐可即刻改善冠脉血流缓慢现象，这可能源自血管内皮功能的改善；③刺五加注射液含有五加甙、多糖等活性成分，可减少血浆丙二醛含量，增加一氧化氮水平，有研究证实对无冠脉狭窄慢血流病人连续使用刺五加干预可显著改善冠脉慢血流[17]。

4.2.2 复方中药 ①银杏达莫注射液的有效成分为银杏总黄酮和双嘧达莫，有研究显示：通过使用银杏达莫3个月治疗冠脉慢血流的临床观察，发现使用银杏达莫后，临床症状缓解率可达86.7%，心电图改善率可达60%，冠脉造影证实冠脉血流明显改善；②丹红注射液为丹参、红花的提取物，其有效成分为丹参酮、丹参酸、红花黄色素等。杨靖等[18]发现给予冠脉慢血流病人冠脉注入丹红注射液可明显提高冠脉血流速度，增加冠脉血流贮备，并显著减少运动平板实验ST段压低，具有改善冠状动脉微血管功能障碍的作用；③麝香保心丸由麝香、人参、肉桂、蟾酥等多味中药配伍而成，具有芳香通温、开窍止痛的作用。研究发现，CSF病人服用麝香保心丸12周后，胸痛症状得到明显改善，同时亦可减少室性心律失常的发作；④小规模临床研究证实麝香通心滴丸即刻给药可显著纠正冠脉慢血流病人的临床异常，血流计帧结果改善可达20%左右，同时还能明显改善病人心绞痛症状，提高其生活质量。目前关于麝香通心滴丸改善冠脉慢血流的一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的临床试验正在全国多家医院展开，该研究将有助于明确该药在改善冠脉慢血流方面的疗效及安全性；⑤通心络胶囊的主要成分是蜈蚣、人参、全蝎等，能增加血中NO含量，降低血浆内皮素(ET)水平，起到保护血管内皮的作用。彭庆奎等研究发现，通心络胶囊可保护血管内皮功能，改善血管的微循环[19]，在治疗冠脉慢血流方面，有良好疗效；⑥复方丹参滴丸是由多味中药配伍而成，包括丹参、三七、冰片。它可抑制白细胞渗出、增加微血管血流速度、改善血管内皮功能；⑦温阳活血方是颜德馨教授在60多年临床工作中积累心血管疾病救治经验研制而成，由多味中药组成(制附子、当归、赤白芍等)。薛金贵等[20]通过对多位冠脉慢血流病人口服该方1月后发现，温阳活血方可减少冠心病介入治疗后病人的再狭窄率，平衡冠脉慢血流病人血清NO和ET的变化，其总体疗效优于单纯使用西药治疗，故考虑温阳活血方改善内皮功能为其改善冠脉慢血流的机制，可促进冠脉内血流增加，改善慢血流导致的胸闷胸痛症状；⑧益心饮作为一种中药协定方，包含黄芪、党参、丹参、降香等。研究证实：口服益心饮方6月后，胸闷症状明显得到改善，运动耐量增加，益心饮有助于改善冠脉慢血流的治疗作用。

除外上述复方，尚有多种中药也表现出一定的冠脉慢血流改善作用，如通痹冠脉丸、冠心丹参滴丸等。但是，中药复方制剂或单味其改善冠脉慢血流的长期确切疗效及安全性仍有待大规模循证医学证实。

5 总结及展望

对于CSF的药物治疗研究已有数十年，有一些临床前或者小规模临床研究提示部分药物具有改善冠脉慢血流的潜质，但目前仍缺乏大型循证医学证据支持且安全的药物，鉴于CSF机制的复杂性和临床病人的异质性，中西医结合治疗大有可为。但仍有大量工作需要落实开展，一方面在对CSF的机制探讨以及相关微血管结构功能异常的基础研究方面需进一步加强，这方面研究的深入有望为临床干预提供新的靶点和思路，进而实现从基础到临床的转化，另一方面基于现有的临床前研究和小规模临床研究，如何进一步推动其向大规模临床验证，以提供更强有力的循证医学证据，也是当务之急。只有上述两方面的不断推进才能真正攻克冠脉慢血流这一临床顽症，并从根本上改善介入后时代冠心病病人的长期预后。

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(本文编辑王雅洁)

国家自然科学基金(No.81130065，2014ZX09301307-016，81473445，91539118)；上海市科委中医引导性项目(No.15401931500)

第二军医大学附属长征医院(上海 200003)

梁春，E -mail：chunliangliang@hotmail.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.03.010

1672-1349(2017)03-0317-04

2017-01-02)

引用信息：施珊岚，张艳达，吴宗贵，等.冠脉慢血流的药物研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(3)：317-320.