白细胞介素-1在心力衰竭发生发展中的作用概述

王鹏军，杨锡燕

白细胞介素-1在心力衰竭发生发展中的作用概述

王鹏军，杨锡燕

炎症在心力衰竭的发生发展中发挥着重要的作用。白细胞介素-1(IL-1)是一种高度活跃的促炎细胞因子，它能够促进趋化因子及其他细胞因子的分泌，诱导其下游上百种炎症介质的合成及表达，激发炎症的级联反应，扩大炎症反应。研究显示，IL-1能够促进心室重塑，抑制心脏功能，降低运动耐量，促进心衰的发展。本研究就IL-1促进心衰发生发展中的作用机制综述如下。

心力衰竭；炎症反应；白细胞介素-1；心室重塑；心脏功能；运动耐量；综述

心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致左室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其临床主要表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)[1]。近几十年来，随着医疗技术的不断发展，尤其是血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、利尿剂以及醛固酮受体拮抗剂的应用，心力衰竭病人的临床症状已经明显改善，死亡率也有所下降[2-3]。然而，其患病率及死亡率仍然居高不下。《中国心血管疾病报告2014》指出，我国35岁～74岁人群慢性心力衰竭的患病率为0.9%，其中男性0.7%，女性1.0%[4]。美国最新的数据表明，60岁～79岁人群中，男性心衰的患病率为6.6%，女性的患病率为4.8%，随着年龄的增长，心衰的患病率明显增加，80岁以上人群中，男性心衰的患病率高达10.6%，女性则高达13.5%[5]。住院的心衰病人中，30 d死亡率10%～12%[6]，出院后30 d再住院率则达20%～25%[7]。其5年死亡率则高达50%，甚至高于许多恶性肿瘤[8]。因此，进一步探索心力衰竭发生发展的病理生理机制，挖掘潜在的治疗靶点显得尤为必要。

过去几十年大量的研究已经表明，炎症在心力衰竭的发生及发展过程中具有重要的作用[9-11]。白细胞介素-1(IL-1)是一种高度活跃的促炎细胞因子，它能够促进趋化因子及其他细胞因子的分泌，诱导其下游上百种炎症介质的合成及表达，激发炎症的级联反应，扩大炎症反应[12-14]。IL-1有两种亚型，即IL-1β和IL-1α。IL-1α存在于包浆和包膜中，主要参与局部炎症反应。IL-1β则可释放入血，参与全身炎症反应，是IL-1在循环血中的主要活性形式[15-16]。研究显示，心力衰竭时循环血中IL-1表达水平明显增高[17-19]。兹就IL-1在心力衰竭发生发展中的作用概述如下。

1 促进心室重塑

心室重塑是心力衰竭发生发展的基本病理生理改变，包括心肌细胞的重塑、非心肌细胞的重塑、细胞外基质的重塑以及心脏结构的重塑。IL-1能够促进心肌细胞肥大，促进其凋亡与坏死；抑制心脏成纤维细胞的增殖和分化，增加其转移，促进细胞外基质的重塑，最终导致心脏结构改变，促进心衰的发生与发展。

1.1 促进心肌细胞肥大 Isoda等[20]通过光学显微镜观察到，与野生型小鼠相比，过表达IL-1α的转基因小鼠心肌细胞数量增多，细胞核增大，心肌细胞肥大，并且呈向心性肥大。Harada等[21]的研究显示，与空白对照组相比，经IL-1β处理的心肌细胞-非心肌细胞联合培养液中，心肌细胞体积明显增大，形态发生改变，表现为心肌细胞伸长，边缘变锐，呈现星型改变。Palmer等[22]研究显示，IL-1β以浓度依赖性促进体外培养心肌细胞生长，增加心肌细胞体积。Thaik等[23]研究显示，IL-1能够通过非一氧化氮(NO)依赖通路促进心肌细胞肥大，进一步研究表明酪氨酸激酶通路介导了IL-1的该效应，酪氨酸激酶抑制剂能够抑制其促心肌细胞肥大的作用。

1.2 促进心肌细胞坏死与凋亡 体内与体外实验均表明，IL-1能够激活促细胞凋亡信号通路，加剧缺血性心脏的心肌损伤。IL-1能够诱导一氧化氮合成酶(NOS)的激活，促进体外培养的心肌细胞凋亡。当给予NOS抑制剂后，iNOS mRNA及NO等的表达则相应减少，阻止细胞凋亡[24-25]。心肌缺血损伤时，在氧自由基存在的情况下，活性氮生成，半胱天冬酶的激活以及细胞内凋亡抑制蛋白Bak与促凋亡蛋白Bcl-xL的失衡等，可能介导了IL-1的促细胞凋亡作用。当给予抗氧化剂以及半胱天冬酶抑制剂后，能够减弱IL-1介导的细胞凋亡作用。Abbate等[26]通过末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记法(TUNEL)对IL-1受体1(IL-1R1)与IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)基因敲除小鼠心肌细胞凋亡的研究显示，与对应的野生型小鼠比较，IL-1R1基因敲除小鼠梗死周围心肌细胞凋亡减少约50%，而IL-1Ra基因敲除小鼠其梗死周围及远端心肌细胞凋亡则增加约5倍。

多项研究显示，在缺血再灌注损伤以及心肌梗死的大鼠模型中，无论是给予IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)还是IL-1阻滞剂利洛纳塞(rilonacept)都能够减少心肌细胞的凋亡[27-30]。其作用的强弱与其剂量并无关系，而与其使用疗程有关，与持续用药1周相比，持续用药2周能进一步减少心肌细胞的凋亡[31]。阿那白滞素减少细胞凋亡的部分作用机制是减少了促凋亡介质如Bax，Bak以及半胱天冬酶3的表达，而对抗凋亡介质Bcl-2的表达则没有影响[27-28]。同时，无论是早期(心肌缺血后立即)还是晚期(冠状动脉闭塞24 h后)给予IL-1受体拮抗剂阿那白滞素，都能够抑制半胱天冬酶-1以及半胱天冬酶-9的表达，减弱细胞凋亡[29]。

1.3 对心脏成纤维细胞的影响

1.3.1 抑制心脏成纤维细胞的增殖 较多的证据表明，对体外培养的乳鼠心脏成纤维细胞的研究显示，IL-1能够抑制心脏成纤维细胞的增殖。Palmer等[32]研究显示，IL-1不仅能够抑制心脏成纤维细胞自身的基本增殖，还能够抑制生长因子等诱导的心脏成纤维细胞的增殖作用。Koudssi等[33]研究显示，IL-1β能够抑制自身及细胞分裂原刺激的心脏成纤维细胞增殖，具有剂量依赖性与时间依赖性。肖华等[34]研究显示，IL-1β能够减少心脏成纤维细胞分裂而降低胶原的合成。

1.3.2 增加心脏成纤维细胞的迁移 IL-1不仅能抑制心脏成纤维细胞的增殖，还可以增加心脏成纤维细胞的迁移。Brown等[35]对成年大鼠心脏成纤维细胞的研究显示，与对照组相比，IL-1能够明显增加心脏成纤维细胞的迁移能力，是对照组的28倍。Mitchell等[36]对乳鼠心脏成纤维细胞的研究也得出了类似的结论，结果表明，IL-1明显增加心脏成纤维细胞的迁移，并且呈现浓度依赖性。Mughal等[37]对人心脏成纤维细胞的研究也表明，IL-1能够增加心脏成纤维细胞的迁移。

1.3.3 抑制心脏成纤维细胞的分化 Szardien等[38]对乳鼠心脏成纤维细胞的研究显示，IL-1能够明显降低α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，抑制心脏成纤维细胞向心脏肌成纤维细胞的分化。van Nieuwenhoven等[39]研究显示，即使很小剂量(0.1 ng/mL)的IL-1α也能拮抗转化生长因子β1(TGF-β1)促进心脏成纤维细胞向心脏肌成纤维细胞的分化，IL-1α能够明显减少TGF-β1诱导的人心脏成纤维细胞α-SMA mRNA及其蛋白的表达。

1.4 促进细胞外基质的重塑 Siwik等[40]的研究显示，较长时间(24 h)的IL-1β刺激能够以非一氧化氮依赖的方式减少胶原蛋白的合成。肖华等[34]应用3H-胸腺嘧啶核苷(3H -thymidine，3H-TdR)掺入法及3H-脯氨酸(3H-proline，3H-Pro)掺入法观察IL-1β对Spagnue-Dawley乳鼠心脏成纤维细胞DNA及胶原合成的影响，结果显示IL-1β作用于细胞24 h后，能够降低胶原蛋白的合成，并且促进其分解。相反，IL-1α短时间(6 h)的刺激对胶原蛋白等细胞外基质中结构性蛋白的表达并没有影响[41]。

IL-1能够调节多种基质金属蛋白酶(MMP)的表达。Turner等[41]研究显示，IL-1α(10 ng/mL，6 h)能够明显增加(90～200倍)人心脏成纤维细胞MMP-3(150倍)、MMP-9(200倍)、MMP-10(90倍) mRNA的水平，MMP-1则增加8倍。然而，IL-1α对基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)表达的增加却是有限的，TIMP-1的升高则不足2倍，改变了梗死区及远端MMP与TIMP的比值。另有研究表明，IL-1还能够增加MMP-8、MMP-2 mRNA的合成[37，42-43]。 Tuener等[41]研究还显示，IL-1α能够减少ADAMTS1(能够抑制血管生成的一种蛋白酶)的表达，同时上调VEGF mRNA的表达，表明IL-1α可能具有促进血管新生的作用。

1.5 促进左室肥大 Nishikawa等[44]研究显示，心肌过表达IL-1α的转基因大鼠心脏呈现向心性肥大，与相对应的野生型大鼠相比，转基因大鼠舒张末期左室后壁厚度明显增加，而左室舒张末期内经及左室收缩末期内径则有减少的趋势。Isoda等[20]研究显示，与对应的野生型大鼠比较，过表达IL-1α的转基因大鼠其下代心室间隔厚度及左室后壁厚度明显增加，而左室舒张末期内径及左室收缩末期内径明显降低。当阻断IL-1信号通路则能减轻左室的扩大。Bujak等[45]对IL-1受体Ⅰ(IL-1RⅠ)敲除大鼠的研究显示，与野生型大鼠比较，IL-1RⅠ-/-大鼠左室舒张末期内径及容积均明显降低。给予IL-1受体拮抗剂阿那白滞素[31]或IL-1阻断剂利洛纳塞[30]后都能减轻左室的扩大，大鼠左室舒张末期内径及收缩末期内径均明显减小。并且IL-1受体拮抗剂阿那白滞素疗程越长，其作用越明显(治疗2周与1周比较)[31]。当减弱对IL-1信号通路的抑制后，则左室明显扩大。Abbate等[26]研究显示，IL-1受体拮抗剂敲除大鼠较对应的野生型大鼠，其左室舒张末期内径增加了30%。

2 减弱心脏功能

2.1 降低心脏的收缩功能 无论是对完整的心脏还是心肌细胞，IL-1都能降低其收缩功能。Stein等[46]研究显示，IL-1β长时间(18 h)作用于猪的心室肌细胞，其收缩力降低，而短时间(30 min)则没有影响。Kumar等[47]研究则显示，IL-1β能够降低心肌细胞缩短的最大程度与最快速度，并且呈现剂量依赖性。Isoda等[20]的研究显示，与对应的野生型大鼠比较，过表达IL-1α的转基因大鼠心脏左室短轴缩短率降低。当阻断IL-1信号通路则能改善心脏的收缩功能，减弱对其的抑制后则收缩功能进一步恶化。IL-1R1-/-大鼠较野生型大鼠，射血分数(EF)下降减小约50%，而IL-1Ra-/-大鼠EF下降则增加约70%[26]。当给予IL-1受体拮抗剂阿那白滞素后左室短轴缩短率明显提高[31]，而给予阻断剂利洛纳塞后心脏Tei指数则降低[30]。临床研究也显示，当给予 IL-1受体拮抗剂阿那白滞素则能够提高心脏的收缩功能[48]。

2.2 抑制心肌的舒张 Radin等[49]研究显示，IL-1β作用于体外培养的Sprague Dawley成熟雄性大鼠心肌细胞30 min后，其松弛性明显降低，心肌恢复长度的最快速率明显降低，心肌恢复至原舒张状态90%的时间明显延长，提示IL-1β抑制了心肌的舒张功能。当给予 IL-1受体拮抗剂阿那白滞素则能够改善心脏的舒张功能[50]。

3 对运动耐量的影响

Van Tassell等[51]对7例有症状收缩性心力衰竭病人C反应蛋白[(CRP)>2 mg/L]初步研究显示，在常规治疗(利尿剂/βRB/ACEI/ARB/醛固酮受体拮抗剂等)基础上加用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(100 mg，12次/日)皮下注射2周，心衰病人的平均峰值摄氧量(VO2PEAK)从12.3 mL/(kg·min)提高到了15.1 ml/(kg·min)，平均二氧化碳通气当量斜率(VE/VCO2slope)从281.1降低到了24.9(P<0.05)，改善了心衰病人的运动耐量。对12例舒张性心力衰竭病人(CRP>2 mg/L)的随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验研究结果也表明，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素可以改善舒张性心力衰竭病人VO2PEAK，提高约1.2 ml/(kg·min)(P<0.05)，提高了舒张性心衰病人的有氧运动耐量[52]。

4 结 语

IL-1可以通过多种机制促进心力衰竭的发生与发展，临床研究也证实[51-52]，阻断IL-1信号通路可以改善心衰病人的运动耐量。然而，目前的临床研究都样本量小，并且阻断IL-1信号通路能否改善心衰病人的远期预后、降低发病率及死亡率、减少心血管事件等尚不可知，需要开展更多大样本、多中心的临床研究。

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(本文编辑王雅洁)

天津中医药大学第一附属医院(天津 300193)

杨锡燕，E-mail：yangxiyan888@aliyun.com

R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.03.018

1672-1349(2017)03-0323-04

2016-03-21)

引用信息：王鹏军，杨锡燕.白细胞介素-1在心力衰竭发生发展中的作用概述[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(3)：323-326.