乳果糖联合乳酸菌素治疗轻微型肝性脑病临床观察

董树云 李 健

1)柘城县人民医院，河南 柘城 476200 2)河南省人民医院消化内科，河南 郑州 450003

·论著 临床诊治·

乳果糖联合乳酸菌素治疗轻微型肝性脑病临床观察

董树云1)李 健2)△

1)柘城县人民医院，河南 柘城 476200 2)河南省人民医院消化内科，河南 郑州 450003

目的 观察乳果糖联合乳酸菌素治疗轻微型肝性脑病(MHE)的疗效及对神经功能的影响。方法 选取我院肝硬化合并MHE患者86例，按照随机数字表法分为观察组和对照组各43例。2组均给予西医常规治疗，对照组加用乳果糖治疗；观察组在对照组基础上加用乳酸菌素，2组均连续治疗8周。观察2组临床疗效、不良反应发生率，采用数码符号测验(DST)和数字连接测验-A(NCT-A)评定神经功能变化，测定肝功能、血氨水平。结果 治疗8周后，2组神经功能评估(DST和NCT-A)和血氨水平均有改善，与对照组比较，观察组改善更显著(P<0.05)；2组肝功能指标ALT、AST和TBIL均下降显著，且观察组AST、TBIL显著低于对照组(P<0.05)；观察组总有效率(88.37%)明显优于对照组(69.77%，P<0.05)。结论 乳果糖联合乳酸菌素可有效治疗MHE。

轻微型肝性脑病；乳果糖；乳酸菌素；神经功能

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是影响肝硬化患者生活质量的重要并发症之一，表现为从轻度认知障碍到重度昏迷的神经精神症状，其发病机制尚未完全阐明[1-2]。轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)是由神经心理学检测发现，80%肝硬化患者存在有进展为MHE的风险。笔者从2013-06—2016-06采用乳果糖联合乳酸菌素治疗MHE共86例，并观察其对神经功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择我院2013-06—2016-06就诊肝硬化合并MHE患者86例，按照随机数字表法分为观察组和对照组。观察组43例中，男23例，女20例，年龄(52.17±9.36)岁；其中乙型肝炎肝硬化14例，酒精性肝硬化11例，丙型肝炎肝硬化9例，原发性胆汁性肝硬化5例，其他病因肝硬化4例。对照组43例中，男22例，女21例，年龄(51.28±9.75)岁；乙型肝炎肝硬化13例，酒精性肝硬化10例，丙型肝炎肝硬化10例，原发性胆汁性肝硬化6例，其他病因肝硬化4例。2组性别、年龄、病因等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：(1)符合肝硬化诊断标准[3]：肝功能Child-Pugh分级均为A、B级；(2)数码符号测验(digit symbol test，DST)和数字连接测验-A(Number Connection Test-A，NCT-A)表现异常[1]；(3)签署知情同意书。

排除标准：(1)既往或现有症状性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)患者；(2)肝硬化后仍继续饮酒者；(3)近期消化道出血患者；(4)严重糖尿病并发症患者；(5)合并心、肺、肾等系统严重疾患；(6)恶性肿瘤患者；(7)神经精神系统疾病患者、严重神经官能症者；(8)不能接受精神状态测试的昏迷患者；(9)近期服用免疫制剂、镇静催眠制剂等药物者。

病例脱落及终止试验标准：(1)受试者试验期间失访，或主动提出终止试验者；(2)因自身原因不能坚持试验者；(3)临床资料不完整者；(4)不良反应严重者；(5)试验期间受试者病情恶化，需采取紧急措施者。

1．2 疗效判定标准[4]以神经功能症状、血氨水平和肝功能指标中评价临床疗效，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。显效：精神症状无紊乱、无昏迷症状，血氨水平基本正常，肝功能指标大部分恢复正常；有效：精神症状改善显著，血氨水平降低，肝功能指标轻度异常；无效：精神症状无改善，血氨水平无变化，肝功能指标异常。

1．3 治疗方法 所有患者均给予西医常规治疗，并给予低蛋白饮食。对照组采用乳果糖治疗，乳果糖口服溶液(批准文号：国药准字H20103621；生产厂家：四川健能制药有限公司)。服用方法：成人起始剂量30～45 mL/d，维持剂量15～25 mL/d，口服，3次/d。观察组在对照组治疗基础上加用乳酸菌素片(批准文号：国药准字H20059905；生产厂家：江中药业股份有限公司)，3次/d，4片/次(每片含乳酸菌素0.4 g)。2组均持续治疗8周。

1．4 观察指标

1．4．1 神经功能指标：以NCT-A和DST检测反映神经功能指标[1，5]。①NCT-A：将数字进行随机排列，然后按照1～25的顺序进行连接，统计患者治疗前后连接正确所用的时间，若中间连接错误，计算改正后的总时间。②DST检测：记录90 s内写出与1～9个阿拉伯数相对应的一串不同符号。

1．4．2 血氨及肝功能指标测定：分别于治疗前1天和治疗8周后抽取血液，检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及总胆红素(TBIL)水平，并同时测定血氨的含量。

1．5 统计与方法 运用统计学软件SPSS 19.0进行数据分析，计量资料采用均数±标准差描述，采用t检验；计数资料以百分率(%)表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组治疗前后DST、NCT和血氨水平比较 2组DST、NCT和血氨水平治疗前无显著性差异(P>0.05)。治疗8周后，2组DST升高，NCT、血氨水平降低，与对照组比较，观察组DST、NCT及血氨水平的改善有显著性差异(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后DST评分、NCT时间和血氨水平比较

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05

2．2 2组治疗前后肝功能比较 治疗前2组肝功能指标ALT、AST和TBIL水平无显著性差异(P>0.05)。治疗后观察组ALT、AST和TBIL水平均较治疗前有显著性降低，治疗前后差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后对照组ALT、AST和TBIL均较治疗前降低(P<0.05)；治疗后，与对照组比较，观察组AST、TBIL显著降低(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后ALT、AST、TBIL比较

注：与治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，*P<0.05

2．3 2组临床疗效比较 2组临床有效率比较有显著性差异(χ2=4.497，P=0.034)。见表3。

表3 2组临床疗效比较 [n(%)]

2．4 安全性评价 经8周观察，除自身症状及服药后正常不良反应外，未发现明显不良反应。

3 讨论

研究表明，由于MHE诊断标准及纳入研究对象的差异导致其发生率不尽一致，欧美国家MHE发生率30%～84%，国内则为29.2%～57.1%[6]。MHE患者虽无明确的HE临床症状，但患者存在认知功能障碍，如不及时诊断与治疗，严重影响患者的工作和生活质量，进一步发展成OHE。目前，针对MHE的治疗主要包括：(1)改变不良生活方式，更换危险或精细工作工种，避免日常生活中驾车等风险行为；(2)保持大便通畅、合理摄入蛋白(以植物蛋白为主)、合理应用利尿药等去除诱因措施；(3)加强营养，能量充分补足；(4)药物治疗，如酸化肠道、微生态制剂、纠正氨基酸谱紊乱等措施[7-9]。(5)肝移植后患者MHE相关表现有显著改善[7]。

乳果糖是pH值为3.8的人工合成酸性双糖，其口服后基本不被吸收，被肠道细菌分解代谢为乳酸和醋酸等低分子酸，通过酸化肠道，减少血氨生成和吸收，促进血氨排出，降低血氨水平[7-8]。乳果糖治疗MHE疗效及安全性的荟萃分析表明，其降低血氨水平显著，可阻止向OHE进展，神经心理检测结果改善明显，可显著改善患者相关生活质量[10]。

研究表明，肠道微生物参与HE的发生与发展。Riordan等[11]研究表明，克雷伯杆菌及其变形杆菌等产氨细菌是人体肠道氨的产生来源之一，而Pande等[12]研究发现，慢性肝病患者出现HE可能与肠道微环境紊乱、小肠绒毛结构破坏等肠道菌群紊乱状态导致SIBO(小肠细菌过度生长)发生，使产氨细菌繁殖过度有关。SIBO导致肝硬化患者血氨水平及内毒素升高是肝硬化合并MHE的危险因素，酸化肠道不利于产氨细菌(如变形杆菌及克雷伯杆菌等)生长而减少肠道内氨浓度，有助于纠正HE。国内外对微生态制剂治疗MHE的荟萃分析显示，使用微生态制剂后血氨水平下降，有助于MHE逆转的发生，且患者对微生态制剂的耐受性和安全性似更优于乳果糖[13]，如双歧杆菌、枯草杆菌、屎肠球菌等[14-16]。

本研究结果表明，经8周治疗后，观察组MHE有效率显著高于对照组；2组治疗后DST升高、NCT、血氨水平均有降低，且与对照组相比，观察组DST升高、NCT、血氨水平下降更为明显(P<0.05)。同时，与治疗前相比，治疗后2组肝功能指标ALT、AST和TBIL均显著下降(P<0.05)，且观察组AST、TBIL水平显著低于对照组(P<0.05)。表明乳果糖联合乳酸菌素治疗MHE可显著改善肝功能及神经功能，降低血氨含量，降低HE发生率，安全性好。

[1] 中华医学会消化病学分会，中华医学会肝病学分会．中国肝性脑病诊治共识意见(2013年重庆)[J]．中国医学前沿杂志：电子版，2014，6(2)：81-93．

[2] Morgan MY，Amodio P，Cook NA，et al．Qualifying and quantifying minimal hepatic encephalopathy[J]．Metab Brain Dis，2016，31(6)：1 217-1 229．

[3] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]．中华肝脏病杂志，2011，19(1)：13-24．

[4] 李少昊，张雁雁，沈洁，等．乳果糖联合白醋灌肠预防消化道出血后肝性脑病的疗效及对神经功能的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(24)：78-79．

[5] 张惠娟，王敏，申民强．MMSE联合智力测验在轻微型肝性脑病诊断中的意义[J]．中国实用神经疾病杂志，2012，15(12)：45-47．

[6] 李素文，许建明，胡凯风，等．轻微肝性脑病患病情况调查及相关危险因素分析[J]．胃肠病学和肝病学杂志，2012，21(2)：176-179．

[7] 彭阿平，朱萱．轻微肝性脑病诊治进展[J]．中国实用内科杂志，2015，35(11)：965-968．

[8] 孙润菲，武超，陈曦，等．轻微肝性脑病的中西医诊疗进展[J]．临床肝胆病杂志，2016，32(9)：1 801-1 805．

[9] Henderson PK，Herrera JL．Should We Treat Minimal/Covert Hepatic Encephalopathy，and with What?[J]．Clin Liver Dis，2015，19(3)：487-495．

[10] Luo M，Li L，Lu CZ，et al．Clinical efficacy and safety of lactulose for minimal hepatic encephalopathy：a meta-analysis[J]．Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，23(12)：1 250-1 257．

[11] Riordan SM，Williams R．Gut flora and hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis[J]．N Engl J Med，2010，362(12)：1 140-1 142．

[12] Pande C，Kumar A，Sarin SK．Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease[J]．Aliment PharmacolTher，2009，29(12)： 1 273-1 281．

[13] 叶可，王红玲，廖雯斐，等．微生态制剂治疗肝性脑病的荟萃分析[J]．临床消化病杂志，2015，27(3)：129-134．

[14] 左赞，范红．轻微型肝性脑病肠道微生态失衡的研究进展[J]．重庆医学，2016，45(4)：551-553．

[15] 方皓，冯海然，杨正德．益生菌在轻微肝性脑病中的治疗价值[J]．肝脏，2016，21(6)：521-522．

[16] 孟春阳．微生态制剂对肝性脑病患者肝功能血氨水平及神经症状的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(10)：104-105．

(收稿2017-01-26)

责任编辑：夏保军

Clinical observation of lactulose combined with lactein on mild hepatic encephalopathy

DongShuyun*，LiJian

*ZhechengCountyPeople'sHospital，Zhecheng476200，ChinaCorrespondingauthor：LiJian，Email：Jiuwei@163.com

Objective To observe the effect of lactulose combined with lactein on mild hepatic encephalopathy (MHE) and its effect on neurological function．Methods Eighty-six cases with liver cirrhosis complicated with MHE were randomly divided into observation group (43 cases)and control group(43 cases)．The control group was treated with lactulose on the conventional treatment；the observation group was added with lactein on basis of control group．The patients in two groups were treated for 8 weeks continuously．The clinical efficacy，adverse reaction rate，digit symbol test (DST) and Number Connection Test-A (NCT-A)were used to evaluate the changes of neurological function，and the levels of liver function and blood ammonia were measured．Results The levels of DST，NCT and blood ammonia in the two groups were improved after treatment of 8 weeks．Compared with control group，the observation group had a significant improvement(P<0.05)．The liver function was significantly decreased after 8 weeks treatment(P<0.05)，and AST and TBIL were significantly lower in the observation group than those in the control group (P<0.05)．The total effective rate of the observation group(88.37%)was significantly better than that of the control group(69.77%)．Conclusion Lactulose combined with lactein can effectively treat MHE．

Mild hepatic encephalopathy；Lactulose；Lactein；Neurological function

R747.9

A

1673-5110(2017)13-0071-03

△通信作者：李健，主任医师，硕士生导师，研究方向：慢性肝病的基础与临床。Email：Jiuwei@163.com