昂丹司琼联合地塞米松对比昂丹司琼单药预防腹腔镜胆囊切除术后恶心呕吐的荟萃分析

邵 远，魏丰贤，孙举来，徐 浩，芮 翾，赵中伟(.马鞍山市中心医院，安徽 马鞍山，43000；.兰州大学第二医院)

·论 著·

昂丹司琼联合地塞米松对比昂丹司琼单药预防腹腔镜胆囊切除术后恶心呕吐的荟萃分析

邵 远1，魏丰贤2，孙举来1，徐 浩1，芮 翾1，赵中伟1
(1.马鞍山市中心医院，安徽 马鞍山，243000；2.兰州大学第二医院)

目的：系统评价昂丹司琼联合地塞米松与昂丹司琼单药预防腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)的疗效及安全性，以期为临床用药提供参考。方法：系统检索与筛选Cochrane Library、PubMed、EMBASE、SCI、CNKI、维普、万方数据库中对比昂丹司琼单药与联合用药预防LC术后PONV的随机对照试验。使用Google学术、百度学术等搜索引擎进一步补充检索。按照纳入与排除标准纳入文献后，由两位作者独立进行质量评价、数据提取，交叉核对后，使用RevMan 5.3软件统计分析，合并效应量中计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及95%可信区间(confidence interval，CI)描述。结果：纳入12项随机对照试验，共1 156例患者。Meta分析结果显示，相较昂丹司琼单药组，联合地塞米松用药组LC术后24 h内PONV发生率显著下降[RR=0.45,95% CI(0.35,0.57)]。依据药物用量行亚组分析时发现，4 mg、8 mg昂丹司琼联合用药组均可显著降低术后24 h PONV发生率，而在8 mg时较单药组可显著降低总的呕吐发生率[RR=0.40,95% CI(0.23,0.71)]。安全性方面，两组术后其他并发症发生率差异无统计学意义。结论：昂丹司琼联合地塞米松相较昂丹司琼单药能更好地预防LC术后的PONV，有效降低术后不适症状，同时临床应用时应注意昂丹司琼剂量的选择。

胆囊切除术，腹腔镜；昂丹司琼；地塞米松；手术后恶心呕吐；Meta分析

随着微创外科的发展，腹腔镜手术相较传统开放手术使患者获益更多，研究证实腹腔镜手术可显著加速患者康复，缩短住院时间，同时具有与传统手术相同的治疗效果[1]。腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)是微创外科最常见、最先开展的手术之一，随着分级诊疗的开展，LC在基层医院就诊病例中占据的比例越来越高。由于LC术中需充入适量的CO2建立气腹，会引起腹膜拉伸、腹腔内压力升高及引起部分CO2的吸收，术后常见与此相关的并发症。其中术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是最常见的并发症，研究报道其发生率高达53%～72%[2]。合并其他因素，如女性、体质弱、手术时间长、术后护理欠佳、既往恶心呕吐病史或腹腔CO2残留时，PONV发生率会进一步升高[3]。

随着医疗理念的改进，LC的手术理念除了手术的规范化、有效性外，更加注重综合评判指标，如减少术后并发症、提高患者舒适度及满意度等。而PONV会严重影响患者的术后恢复及情绪，同时一定程度上增加住院时间、住院费用[4]。因此，临床工作中LC术后PONV的发生受到越来越多的重视，需要进行积极的预防与处理[5]。目前常用的PONV预防药物包括5-HT受体拮抗剂、抗胆碱药、抗组胺药、丁酰苯、吩噻嗪及类固醇等，上述药物具有不同程度的抗恶心、镇吐作用。其中以昂丹司琼在临床中应用较广泛[6-7]，然而由于半衰期短、价格相对昂贵，在具有PONV高发生风险的患者中单独应用昂丹司琼疗效往往不十分满意。前期小样本研究提示，联合应用地塞米松后两者在理论上可互补优劣，相较昂丹司琼单药可能对于提升临床疗效、提高患者满意度、控制医疗费用具有一定意义[8]。因此，本研究应用Meta分析的方法系统评价了两者联合用药对比昂丹司琼单药预防LC术后PONV的效果与安全性，以期为临床用药提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)或半随机对照试验，不论采用盲法与否，语种不限；(2)研究对象：符合LC指征的成年患者，性别、体重等一般情况不限；(3)干预措施：试验组应用昂丹司琼联合地塞米松(O+D)，对照组单用昂丹司琼(O)，且两组昂丹司琼用量一致；(4)测量指标：术后24 h PONV发生率、总体呕吐发生率，术后不良反应。排除标准：(1)存在胃肠道基础病变，有恶心、呕吐、眩晕病史；(2)术前48 h内接受过可能干扰干预措施的镇吐类、非甾体抗炎药或阿片类药物；(3)近期因并发胆管结石接受过其他治疗；(4)妊娠期妇女等特殊患者。

1.2 检索策略 检索数据库包括the Cochrane Library(Issue 5,2016)、PubMed(1966～2016.5)、EMBASE(1974～2016.5)、SCI(1974～2016.5)、CNKI(1994～2016.5)、VIP(1989～2016.5)、万方(1978～2016.5)。英文检索词：laparoscopic cholecystectomy AND (nausea OR vomiting OR retching) AND ondansetron and dexamethasone。中文检索词：腹腔镜胆囊切除术AND(恶心OR呕吐OR干呕OR胃肠道反应)AND(昂丹司琼OR奥坦西隆OR奥丹西龙)AND地塞米松。此外，使用Google学术、百度学术等搜索引擎进一步补充检索，以提高文献的查全率。

1.3 文献筛选 两名评价员分别根据纳入、排除标准筛选文献，并进行质量评价，按预先设计的表格提取资料，最后进行交叉核对。意见不一致时请第三名评价员讨论解决。

1.4 方法学质量评价 纳入文献的方法学质量采用Cochrane Handbook 5.1.0推荐的质量评价标准进行偏倚风险评估。(1)随机分配偏倚；(2)是否隐蔽分组；(3)是否盲法；(4)不完整资料偏倚；(5)是否选择性报告结果；(6)其他影响真实性的潜在因素。针对每项条目，判定为“L”(低风险)、“N”(高风险)或“U”(未知风险)[9]。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3进行统计分析。计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)，计量资料采用均数差(mean difference，MD)，并列出其95%可信区间(confidence interval，CI)。依据昂丹司琼的用量行亚组分析后，采用I2检验研究间的统计学异质性。无统计学异质性时(I2<50%),合并分析采用固定效应模型；如存在统计学异质性(I2≥50%)，无临床异质性采用随机效应模型。发表偏倚分析采用倒漏斗图法。

2 结 果

2.1 检索结果 初检文献177篇，包括中文129篇、外文48篇。阅读标题、摘要后，排除综述、重复收录文献及动物研究共135篇；进一步评估全文后，排除非RCT研究29篇，未能获取全文1篇[10]；最终纳入12项RCT[11-22]，其中英文文献4篇，中文文献8篇，包括1 156例患者(试验组575例，对照组581例)。其中6项研究报道了手术时间、组间未见明显差异。纳入研究中地塞米松均采用高剂量(8～10 mg)，而昂丹司琼的剂量在7项研究中为4 mg，5项研究中为8 mg。联合用药的时机包括3种，7项研究采取麻醉诱导或术前一次性给药[11-15，17，20]，4项采取术前地塞米松+术后昂丹司琼[16，18-19，22]，1项研究采取术后一次性给药[21]；其中金钰等[17]的研究中1例因中转开腹被剔除。见表1。

表1 纳入随机对照研究的一般情况

O昂丹司琼，D地塞米松

2.2 质量评价结果 质量评价结果显示，9项研究[11，15-22]仅提及随机而未详细描述方法，研究均未提及隐蔽分组，6项研究[12-15，17，21]采用双盲，其余研究未提供相关信息。两项研究[12，17]失访率分别为5.4%与2%，主要原因为术中行胆道镜或中转开腹，研究均未见其他显著潜在偏倚。见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后24 h PONV发生率 12项研究均报道了术后24 h PONV的发生率。各研究间无统计学异质性(I2=0)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，昂丹司琼与地塞米松联合用药组相较昂丹司琼单药组，术后24 h PONV发生率显著降低[RR=0.45,95% CI(0.35,0.57),P<0.00001]。根据昂丹司琼的不同剂量，亚组分析显示4 mg[n=7，I2=0，RR=0.44,95% CI(0.32,0.60),P<0.00001]与8 mg[n=5,I2=0%,RR=0.46,95% CI(0.31,0.68),P<0.0001]的昂丹司琼联合地塞米松均可显著降低术后24 h PONV发生率，见图1。

2.3.2 术后呕吐总发生率 9项研究[12，14-21]报道了术后呕吐总发生率。各研究间无统计学异质性(I2=0)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，昂丹司琼与地塞米松联合用药组相较昂丹司琼单药组，术后呕吐总发生率亦显著降低[RR=0.49，95% CI(0.33,0.72),P=0.0003]。根据昂丹司琼的不同剂量，亚组分析显示4 mg联合用药组与单药组相比，呕吐发生率差异无统计学意义[n=5,I2=0,RR=0.58,95% CI(0.34,1.01),P=0.05]，而8 mg昂丹司琼联合地塞米松时，相较昂丹司琼单药可显著降低术后呕吐总发生率[n=4,I2=0,RR=0.40,95% CI(0.23,0.71),P=0.002]，见图2。

2.3.3 其他并发症 3项研究[12-13，18]报道了术后其他并发症发生率。各研究间无统计学异质性(I2=0)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组在LC术后不良反应发生率方面差异无统计学意义[RR=0.85,95% CI(0.49,1.45),P=0.54]，见图3。

2.3.4 发表偏倚分析 采用倒漏斗图法分析发表偏倚的风险，结果显示图像左右基本对称，并呈现上窄下宽的倒漏斗样，表明在术后PONV、术后呕吐总发生率方面存在发表偏倚的风险较小，结果可信度高，见图4。

图1 联合用药与单用昂丹司琼预防PONV发生率的Meta分析森林图

图2 联合用药与单用昂丹司琼预防术后呕吐发生率的Meta分析森林图

图3 联合用药与单用昂丹司琼术后药物不良反应发生率的Meta分析

图4 发表偏倚的倒漏斗图(A：24 h PONV发生率；B：总呕吐发生率)

3 讨 论

本研究共纳入12项RCT，综合纳入研究报道的方法学质量评价结果，部分研究可能存在一定程度的选择性偏倚、实施偏倚与测量偏倚。而本研究重点研究了术后24 h内及总体PONV的发生情况，倒漏斗图显示存在发表偏倚的风险小，因此针对昂丹司琼联合地塞米松对比昂丹司琼单药预防LC术后PONV的临床问题，本证据的论证强度为中等。

昂丹司琼是高选择性的5-HT 3亚型受体拮抗剂，其抑制恶心呕吐的机理主要是通过拮抗中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体。而地塞米松常用于化疗相关的恶心呕吐的预防及机体诱导反应，同样可用于LC术后PONV的预防，其预防恶心呕吐的作用机制可能与抑制前列腺素的合成、抑制5-HT的产生与释放有关，临床中证实的高剂量地塞米松(8～16 mg)较低剂量地塞米松(2～5 mg)抑制恶心呕吐更为有效[8]，可能与其同时具有稳定细胞膜，抑制胃肠道应激反应，减少组织水肿等作用有关，而且地塞米松可增强其他抗呕吐药物对其受体的敏感性，从而加强了地塞米松联合其他抗呕吐药物的止吐效果[23]。因此，昂丹司琼与地塞米松在一定程度上具有相似的作用机制，两者联合用药对临床疗效的提升具有充分的理论基础。

此外，临床中成人静脉输注4 mg昂丹司琼后通常可有效控制LC术后的PONV，由于其半衰期仅为3.5～4.5 h[24]，作用时间短，因而昂丹司琼单药对于具有高风险因素的LC患者术后PONV的预防效果不足，常需要重复用药。地塞米松的半衰期(36～72 h)较长，单独用于预防PONV早期(0～6 h)的止吐效果不佳，但对延迟性PONV效果显著[25]，因此地塞米松应联合使用其他抗呕吐药物用于预防PONV。本研究结果证实，联合组术后24 h内PONV的发生率较单药组显著下降，术后总呕吐发生率亦显著下降。有其他前瞻性随机研究[26]分析了术后不同时段发生PONV的评分指数，亦证实昂丹司琼与地塞米松联合应用更为有效。对于昂丹司琼剂量的差异问题，本研究通过亚组分析结果显示，联合用药组4 mg与8 mg昂丹司琼亚组对于术后24 h内PONV的预防疗效相当，而8 mg亚组对于术后总呕吐的预防效果优于4 mg亚组，因而提示对于病情较重的PONV患者联合地塞米松的同时，采用较高剂量的昂丹司琼具有一定的必要性与临床意义。

在安全性方面，已报道的昂丹司琼的主要不良反应为头痛，此外可见头晕、便秘、短暂性肝脏转氨酶升高等，而大剂量地塞米松用药的不良反应可能增加其他的额外风险，如切口愈合延迟、感染、血糖代谢异常等。而本研究中关于药物不良反应的发生情况，仅3项RCT[12-13,18]报道了术后其他并发症，主要包括尿潴留、头晕、出汗、头疼、瘙痒、肌肉酸痛等，发生率均较低，而其余研究均未见药物相关的明显不良反应。Meta分析结果显示两组并发症发生率差异无统计学意义，因而提示地塞米松与昂丹司琼联合应用增强了LC术后镇吐的作用，而不增加用药相关的其他不良反应。此外，相较重复应用昂丹司琼的方法，与地塞米松联合应用可显著减少药物使用次数，降低术后医疗费用，减轻患者的经济负担，提高术后患者的满意度与舒适度。

本文也存在以下局限性，首先，本文纳入研究的整体方法学质量欠佳，其中仅3项研究描述了具体的随机方法，6项研究描述了盲法，而隐蔽分组措施是否正确不清楚，因此可能在一定程度上影响证据的论证强度。此外，患者性别、手术时间均为可能影响术后PONV发生的高风险因素，然而仅半数研究提供了具体数值，其余研究仅声明了组间具有可比性。最后，本文纳入文献包括3种联合用药方式，这对于指导临床具体用药具有重要意义，然而本研究尚不能提供相关证据支持。术前或术后一次性给药，或术前地塞米松+术后昂丹司琼为目前主要的给药方式，区别主要在于昂丹司琼为术前还是术后给药，而其优劣性尚不明确[27-28]。王梅芳等[16]认为，昂丹司琼术后给药的用法较术前一次性联合给药PONV发生率可能低，但两者差异是否具有统计学意义尚未可知。由于缺乏相关的临床RCT，此假设仍需相关临床试验进一步验证。

综上所述，昂丹司琼联合地塞米松能更好地预防LC术后PONV的发生，有效降低患者术后不适症状，而临床应用时应注意昂丹司琼剂量的选择。同时，昂丹司琼用药时机的选择仍需后续进一步研究。

[1] Gupta P,Khanna J,Mitramustafi AK,et al.Role of pre-operative dexamethasone as prophylaxis for postoperative nausea and vomiting in laparoscopic surgery[J].J Minim Access Surg,2006,2(1):12-15.

[2] Das A,Majumdar S,Banerjee D,et al.Ramosetron:prevention for postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy-a prospective,randomized,double-blind comparision with Ondasetron[J].J Evolution Med Dental Sci,2013,1(2):3317-3326.

[3] Fujii Y,Tanaka H,Kawasaki T.Effects of granisetron in the treatment of nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy:a dose-ranging study[J].Clin Ther,2004,26(7):1055-1060.

[4] De Oliveira GS Jr,Castro-Alves LJ,Ahmad S,et al.Dexamethasone to prevent postoperative nausea and vomiting:an updated meta-analysis of randomized controlled trials[J].Anesth Analg,2013,116(1):58-74.

[5] Ko-Iam W,Sandhu T,Paiboonworachat S,et al.Metoclopramide,versus its combination with dexamethasone in the prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy:a double-blind randomized controlled trial[J].J Med Assoc Thai,2015,98(3):265-272.

[6] White LA,Vanarase M,Brockbank K,et al.Patient-controlled analgesia and postoperative nausea and vomiting:efficacy of a continuous infusion of ondansetron[J].Anaesthesia,2001,56(4):365-369.

[7] Bowhay AR,May HA,Rudnicka AR,et al.A randomized controlled trial of the antiemetic effect of three doses of ondansetron after strabismus surgery in children[J].Paediatr Anaesth,2001,11(2):215-221.

[8] Karanicolas PJ,Smith SE,Kanbur B,et al.The impact of prophylactic dexamethasone on nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy:a systematic review and meta-analysis[J].Ann Surg,2008,248(5):751-762.

[9] Higgins Jpt GS.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,2011(2):S38.

[10] Ozdamar D,Baykara N,Canatay H,et al.Comparison of ondansetron-dexamethasone combination and ondansetron or dexamethasone for prevention of postoperative nausea and vomiting[J].Turk Anesteziyoloji ve Reanimasyon Dernei Dergisi,2006,34(1):35-42.

[11] Kumar A,Patodia M,Pandove PK,et al.A randomized,placebo controlled study evaluating preventive role of ondansetron,dexamethasone and ondansetron plus dexamethasone for postoperative nausea and vomiting (PONV) in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy[J].Journal International Medical Sciences Academy,2013,26(4):217-218.

[12] Gautam B,Shrestha BR,Lama P,et al.Antiemetic prophylaxis against postoperative nausea and vomiting with ondansetron-dexamethasone combination compared to ondansetron or dexamethasone alone for patients undergoing laparoscopic cholecystectomy[J].Kathmandu Univ Med J(KUMJ),2008,6(23):319-328.

[13] Elhakim M,Nafie M,Mahmoud K,et al.Dexamethasone 8 mg in combination with ondansetron 4 mg appears to be the optimal dose for the prevention of nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy[J].Can J Anaesth,2002,49(9):922-926.

[14] Ahsan K,Abbas N,Naqvi SM,et al.Comparison of efficacy of ondansetron and dexamethasone combination and ondansetron alone in preventing postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy[J].J Pak Med Assoc,2014,64(3):242-246.

[15] 先德飞,笪庆,郑膨,等.昂丹司琼预防腹腔镜胆囊切除术后恶心呕吐的临床观察[J].四川医学,2010,3l(4):494-496.

[16] 王梅芳,黄迅,任建刚.不同时机联合应用地塞米松、恩丹西酮对腹腔镜胆囊切除术后恶心、呕吐的预防[J].苏州大学学报(医学版),2008,28(3):486-487.

[17] 金珏,江维娜,于布为,等.地塞米松复合恩丹西酮预防腹腔镜胆囊切除术后病人恶心呕吐的效果[J].中华麻醉学杂志,2005,25(12):943-944.

[18] 丁国友,孟海兵,许平波,等.腹腔镜胆囊切除术后恶心呕吐的分级预防[J].南方医科大学学报,2008,28(7):1295-1297.

[19] 张兴滨,王玉华.地塞米松联合昂丹司琼预防腹腔镜胆囊切除术后恶心呕吐的临床观察[J].中国现代医生,2007,45(14):115-116.

[20] 李志辉,徐德才,周斌,等.恩丹西酮、地塞米松预防腹腔镜胆囊切除术术后恶心呕吐的应用[J].临床麻醉学杂志,2002,18(8):438.

[21] 林汉昇.昂丹司琼与地塞米松预防性治疗腹腔镜胆囊切除术后恶心呕吐的临床观察[J].中国煤炭工业医学杂志,2005,8(3):217-218.

[22] 胡丽敏,王响林,金晓峰,等.地塞米松联合恩丹西酮用于腹腔镜胆囊切除术后恶心呕吐的预防[J].现代实用医学,2007,19(6):486-487.

[23] 权翔,朱波,叶铁虎.昂丹司琼和格拉司琼对术后恶心呕吐高风险患者的预防作用[J].中国医学科学院学报,2011,3(44):445-448.

[24] Yang SY,Jun NH,Choi YS,et al.Efficacy of dexamethasone added to ramosetron for preventing postoperative nausea and vomiting in highly susceptible patients following spine surgery[J].Korean J Anesthesiol,2012,62(3):260-265.

[25] Lee HK,Lee JH,Chon SS,et al.The effect of transdermal scopolamine plus intravenous dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting in patients with epidural PCA after major orthopedic surgery[J].Korean J Anesthesiol,2010,58(1):50-55.

[26] Leksowski K,Peryga P,Szyca R.Ondansetron,metoclopramid,dexamethason,and their combinations compared for the prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy:a prospective randomized study[J].Surg Endosc,2006,20(6):878-882.

[27] Wang JJ,Ho ST,Tzeng JI,et al.The effect of timing of dexamethasone administration on its efficacy as a prophylactic antiemetic for postoperative nausea and vomiting[J].Anesth Analg,2000,91(1):136-139.

[28] Cruz NI,Portilla P,Vela RE.Timing of ondansetron administration to prevent postoperative nausea and vomiting[J].P R Health Sci J,2008,27(1):43-44.

(英文编辑：黄 鑫)

Ameta-analysisofevaluatingondansetroncombinedwithdexamethasonecomparedwithondansetronmonotherapyonthepreventionofnauseaandvomitingafterlaparoscopiccholecystectomy

SHAOYuan1,WEIFeng-xian2,SUNJu-lai1,etal.

1.DepartmentofGeneralSurgery,theCentralHospitalofMaAnShan,MaAnShan243000,China;2.LanzhouUniversitySecondHospital

Objective:To systematically evaluate the therapeutic efficacy and safety of ondansetron combined with dexamethasone with ondansetron monotherapy for preventing postoperative nausea and vomiting (PONV) in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy (LC),and to provide evidence for clinical practice.Methods:Cochrane Library,PubMed,EMBASE,SCI,CNKI,VIP and Wanfang databases were systematically searched for relevant randomized controlled trials (RCT) which investigated combination therapy of ondansetron and dexamethasone with ondansetron alone for PONV in LC patients.Google Scholar,Baidu academic and other search engines were used for further supplement.RCTs were included according to the inclusion and exclusion criteria.Two reviewers independently assessed quality evaluation and extracted data,and statistic analysis was performed by RevMan 5.3 software after cross-check.Qualitative data in overall effects were described using relative risk (RR) and 95% confidence interval (CI).Results:Twelve RCTs involving 1 156 patients were included.Meta-analysis results showed that combination group was associated with a significantly lower incidence of PONV than control group during postoperative 24 h [RR=0.45,95% CI(0.35,0.57)].Subgroup analysis according to the dose of ondansetron indicated that,both 4 mg and 8 mg subgroup of combination group induced significant decrease in PONV during postoperative 24 h,while a significant reduction in total incidence of vomiting postoperatively was only found in 8 mg subgroup [RR=0.40,95% CI(0.23,0.71)].On grounds of safety,there was no significant difference in other complications.Conclusions:Compared with ondansetron monotherapy,combination of ondansetron with dexamethasone can significantly prevent PONV after LC.It reduces the postoperative discomfort of LC,while the dose of ondansetron should be chosen carefully in clinical practice.

Cholecystectomy,laparoscopic;Ondansetron;Dexamethasone;Postoperative nausea and vomiting;Meta-analysis

1009-6612(2017)06-0426-07

10.13499/j.cnki.fqjwkzz.2017.06.426

赵中伟，E-mail：zzwzzw71@sina.com

邵 远(1989—)男，安徽省马鞍山市中心医院普通外科住院医师，主要从事普通外科的研究。

R657.4

：A

2017-03-07)