左乙拉西坦在癫痫患者妊娠期应用的安全性观察

葛海洋 孔虹燕

左乙拉西坦在癫痫患者妊娠期应用的安全性观察

葛海洋 孔虹燕

目的 观察癫痫患者在妊娠期间应用左乙拉西坦的安全性。方法 收集2013年9月至2016年9月分娩合并癫痫孕妇24例，回顾性分析其临床特点和妊娠结局。结果 16例患者为孕期全程单药服用左乙拉西坦，8例患者为诊断癫痫但孕期不服用抗癫痫药物。16例左乙拉西坦治疗者中，孕期癫痫发作频率增加8例，其中发生在孕早期（0～13周）1例，孕中期（13～28周）4例，孕晚期（28周后）3例，给予增加剂量后，均能理想控制病情。且孕中+晚期与孕早期比较，左乙拉西坦剂量显著增加（P＜0.05）。长期服用左乙拉西坦组、未服药组孕期胎儿宫内生长受限、胎儿畸形发生率比较差异无统计学意义。结论 综合癫痫发作控制、安全性等因素考虑，左乙拉西坦可以作为妊娠癫痫妇女的满意选择。

左乙拉西坦 癫痫 妊娠

癫痫是一种最常见的神经系统疾病，是一种反复阵发的、短暂的大脑灰质过度的同步放电，妊娠合并癫痫患者的发病率约为0.3%～0.5%。据不完全统计，其中绝大部分患者使用一种或多种抗癫痫药物（AEDs）控制病情［1］。因AEDs对下一代存在致畸风险，如何在妊娠期合理应用AEDs使患者获益最大，一直是近几年研究的热点［2］。左乙拉西坦（LEV）是一种新型的、第二代抗癫痫药物。具有广谱抗癫痫活性，与其他AEDs相互作用少，对人认知功能影响较小［3］。本文探讨癫痫患者在妊娠期间应用左乙拉西坦的安全性。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2013年9月至2016年9月本院产科分娩合并癫痫孕妇24例，其中16例为孕期全程单药服用LEV抗癫痫，其余8例为不服用AEDs，癫痫的诊断标准参考《成人癫痫诊断和药物治疗规范》［4］。年龄20～38岁，平均年龄（28.3±3.7）岁。其中初产妇18例、经产妇6例。孕32～41周，平均孕周（37.3±4.3）周。1.2 方法 回顾性分析24例妊娠合并癫痫孕妇的临床资料，对其孕期服用LEV剂量及胎儿发育情况比较分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠期停止用药的情况 本组8例患者未服用AEDs，其中6例经过系统治疗病情稳定，2～5年未发作或发作次数极少，脑电图多次正常，故孕期即停止用药。2例擅自停药，未作系统评估。以上8例孕期均未重新使用AEDs。

2.2 孕期LEV剂量的变化 见表1、2、3。

表1 LEV孕早、中期剂量情况（n=16）

表2 LEV孕早、晚期剂量情况（n=16）

表3 LEV孕早、中+晚期剂量情况（n=16）

2.3 胎儿发育情况 长期服用LEV组、未服药组孕期胎儿宫内生长受限的发生率分别为6.67%、0%，胎儿畸形发生率均为0%，见表4。

表4 两组产妇孕期胎儿发育比较（n）

3 讨论

妊娠期合理控制癫痫非常重要，因妊娠期癫痫反复发作可能增加胎儿缺氧，胎儿颅内出血，早产，甚至胎儿死亡以及认知功能障碍等风险。另一方面，AEDs本身也存在致畸风险。但相比而言，妊娠期癫痫发作对胎儿脑发育的危害更大。因此，当有充分的证据表明其服用的药物是安全时，这些患者更愿意继续使用原先的药物［3］。

药理学研究提示，LEV经口服可完全吸收，血浆蛋白结合率较低，且不经肝脏代谢，其中1/3的药物通过水解作用代谢，余2/3以原型从尿路中排泄，且剂量与浓度呈线性关联。这些特征使LEV更适合在妊娠期及哺乳期使用。多项小样本研究提示，在妊娠期，由于药物分布增多，肾小球滤过率增加，吸收能力及蛋白结合能力下降，使得LEV血浆浓度下降。以产前和产后不同时期LEV血药浓度为基线水平的话，妊娠期第3阶段为著，下降最高达＞50%。因此，可能需要在妊娠晚期增加药物剂量以更好控制癫痫发作［3］。本资料与上述研究结果基本一致；但孕晚期单独与孕早期比较差异无统计学意义，可能与样本量偏少有关。

一项评价拉莫三嗪、托吡酯和LEV用于妊娠期女性癫痫发作控制情况的研究，结果提示LEV能有效控制癫痫，控制率接近于卡马西平和丙戊酸钠［2］。本资料显示，单药治疗有效控制妊娠期癫痫发作，而发作频率增加后，通过增加药物剂量能及时进一步有效控制。2008年，世界卫生组织推荐的LEV成人平均维持剂量为1500mg/d。神经内科专家指出，LEV在1000～3000mg/ d剂量下，无明显剂量相关副作用；提高左乙拉西坦剂量（2000～3000mg/d）可使更多癫痫患者达到无发作或减少发作，对于应用低剂量疗效不佳的患者可以尝试加大剂量使用以提高疗效［2］。这与本资料结果相符。在孕晚期，患者服用LEV的平均剂量为1257mg/d，最大剂量为3000mg/d，均能有效控制癫痫发作。

对于LEV的安全性方面，目前大样本的研究均来源于世界各个AEDs妊娠登记处。最早，在欧洲妊娠登记处，ten Berg等报道11例暴露于LEV的新生儿中，2例为低体重儿，1例为极低体重儿［5］。随后，英国妊娠登记处公布，117例暴露于LEV的妊娠结局，包括39例单药治疗，仅发现4例低体重，未发现先天畸形［6］。之后，UCB公司公布LEV妊娠期安全性研究初步结果，253例单药和105例多药治疗的患者后代中，先天畸形发生率分别为4.7%、12.4%［7］。2012年，北美有研究发现，450例单药LEV治疗婴儿中，致畸风险约为2.4%［8］。2013年，Mawhinney等指出，分析304例单药和367例多药治疗的患者，其先天畸形发生率分别为0.7%、5.56%，低于之前的研究及报道，基本与非癫痫人群一致。且认为，LEV单药治疗的剂量不会影响围生儿的生长情况，而多药治疗组更高剂量的LEV常与自发性流产风险增加有关。LEV与其他不同AEDs联合应用，主要畸形发生率也不同：LEV+托吡酯组最安全，为0，LEV+拉莫三嗪组为1.8%，LEV+丙戊酸钠组较高，为6.9%，LEV+卡马西平组最高为9.4%［9］。另一方面，有研究发现第一阶段单独使用LEV，胎儿认知功能障碍发生率为1.7%，而正常人群发生率也有1%～3%［3］。Shallcross等报道＜3岁暴露于LEV和丙戊酸钠的认知结局，提示胎儿期暴露于LEV者发育障碍风险较低［10］。本资料中，16例长期单药LEV治疗者中，仅发现1例宫内生长受限，经密切随访生长情况好转，出生后并无先天畸形，其余病例也未发现新生儿畸形，与未服药组比较差异无统计学意义，提示LEV是安全可靠的。

综上所述，综合癫痫发作控制、安全性等因素考虑，目前LEV是可以作为妊娠及哺乳期妇女的较好选择，能获得相对满意的效果。鉴于医学伦理等限制，当然仍需要更大样本、更广泛的随机对照试验来明确其安全性。

［1］ Arne Reimers, Eylert Brodtkorb. Second-generation antiepileptic drugs and pregnancy: a guide for clinicians. Expert Rev. Neurother, 2012, 12(6): 707.

［2］ 郑东琳, 赵雪艳. 左乙拉西坦在女性癫痫患者妊娠期间的应用.中风与神经疾病杂志2015, 32(8): 767-768.

［3］ Shahnaz Akhtatr Chaudhry, Geert't Jong, Gideon Koren. The fetal safety of Levetiracetarm: A systematic review. Reproductive Toxicology, 2014, 46: 40-45.

［4］ 中华医学会神经病学分会癫痫与脑电图学组.成人癫痫诊断和药物治疗规范(草案). 中华内科杂志, 2006, 45(10): 875-877.

［5］ ten Berg K, Samr'en BE, van Oppen AC, et al. Levetiracetam use and pregnancy outcome. Reproductive Toxicology, 2005, 20: 175-178.

［6］ Hunt S, Craig J, Russell A, et al. Levetiracetam in pregnancy: preliminary results from the UK epilepsy and pregnancy register. Neurology, 2006, 67: 1876-1879.

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［8］ Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, et al. Compatative safety of antiepileptic drugs during pregnanacy. Neurology, 2012, 78: 1692-1699.

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Objective To observe the security of using levetiracetam in patients with epilepsy during pregnancy. Methods The data of twentyfour pregnant women complicated with epilepsy from September 2013 to September 2016 were analyzed retrospectively. Results 16 patients took single levetiracetam during pregnancy，while 8 cases of patients for the diagnosis of epilepsy did not take antiepileptic drugs during pregnancy.16 patients who took levetiracetam for treatment，seizure frequency during pregnancy increased in the total of 8 cases，including 1 case（0-13 weeks）occurred in the early stages of pregnancy，4 cases occurred in mid gestation（13 to 28 weeks），3 cases occurred in late pregnancy（28 weeks）. They could well-control after giving increase dosage.Mid and late in pregnancy，compared with the early stages of pregnancy，the dose of levetiracetam increased signif i cantly（P＜0.05）. Long-term use of levetiracetam group compared with no medicine group，the incidence of fetal intrauterine growth restriction，fetal malformation during pregnancy were not signif i cant. Conclusions In the consideration of the seizure control，safety factors and so on，levetiracetam can be a satisfactory choice for pregnant women.

Levetiracetam Epilepsy Pregnancy

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