柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗卒中后抑郁68例临床观察※

来要水 武 莉 易灿辉 杨艳华 佟明望 向 盈

(中国人民解放军第三〇九医院中医科,北京 100091)

柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗卒中后抑郁68例临床观察※

来要水 武 莉 易灿辉 杨艳华 佟明望 向 盈

(中国人民解放军第三〇九医院中医科,北京 100091)

目的 观察柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗卒中后抑郁(PSD)的疗效。方法 将68例PSD患者随机分为2组，均给予常规脑血管病基础治疗，治疗组34例予柴胡加龙骨牡蛎汤加减口服，对照组34例予氟哌噻吨美利曲辛片口服治疗。2组均治疗8周，治疗前后分别进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和日常生活活动能力量表Barthel指数(BI)评定，并统计疗效。结果 治疗组治疗4周后总有效率79.41%，治疗8周后总有效率91.12%，对照组分别为2.94%、5.88%，治疗组总有效率优于对照组(P<0.05)。2组治疗4、8周后HAMD评分均降低(P<0.05)，治疗组治疗4、8周后HAMD评分均低于对照组(P<0.01)。2组治疗后BI评分均升高(P<0.01)，治疗组治疗后BI评分高于对照组(P<0.05)。结论 柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗PSD疗效可靠，且有助于减轻神经功能障碍。

柴胡加龙骨牡蛎汤；卒中；抑郁症；中药疗法

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)为卒中的常见并发症之一，患者因发病后社交活动减少、生活不能自理和交流障碍等原因，对自我现状不满，致肝失疏泄，情志失调，出现睡眠障碍、食欲减退或丧失、体质量减轻、缺乏信心、精神运动迟滞及躯体不适等一类临床表现，此病在卒中患者中的发生率可达50%，并严重影响患者的卒中治疗效果[1-2]。中医学认为其属“郁证”范畴[3]，近年来临床研究显示，中医药治疗具有良好的效果[4-5]。2014-09—2016-09，我们采用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗PSD 34例，并与氟哌噻吨美利曲辛片治疗34例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部68例均为我院中医科门诊就诊的PSD患者，随机分为2组。治疗组34例，男18例，女16例；年龄52～64岁，平均(58.2±5.8)岁；病程3～8个月，平均(5.5±2.5)个月；缺血性卒中32例，出血性卒中2例。对照组34例，男23例，女11例；年龄55～69岁，平均(62.1±6.9)岁；病程2～7个月，平均(4.5±2.5)个月；缺血性卒中33例，出血性卒中1例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 ①卒中诊断标准参照《神经病学》，并经CT或MRI证实[6]；②抑郁症西医诊断标准符合《中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)》[7]，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)24项版>20分；③抑郁症中医诊断标准参照《中医内科学》中郁证的诊断依据[8]。

1.2.2 纳入标准 符合PSD及中医郁证的诊断标准者；发病1周以上；年龄50～70岁，性别不限；患者知情同意，并能配合完成疗程。

1.2.3 排除标准 ①不符合上述诊断标准者；②由于失用、失语、感知功能障碍以及重度痴呆而不能参与临床评分测试者；③各类原发性精神病患者及精神病不配合者；④不能坚持服药或不能配合治疗者；⑤有严重心、脑、肺、肝、肾等原发疾病及药物过敏者。

1.3 治疗方法 患者均给予控制血压、调节血糖、改善血脂、抗凝、减轻脑水肿症状、抗感染、扩血管、预防并发症等西医基础治疗。

1.3.1 对照组 予氟哌噻吨美利曲辛片(丹麦灵北制药有限公司，进口药品注册证号H20130126)2片，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加服柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗，药物组成：柴胡10 g，黄芩10 g，生姜10 g，党参10 g，桂枝10 g，茯苓20 g，清半夏10 g，大黄(后下)6 g，生龙骨(先煎)30 g，生牡蛎(先煎)30 g，珍珠母(先煎)30 g，磁石(先煎)30 g，龙齿(先煎)20 g，大枣12枚。日1剂，水煎取汁250 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均8周为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.4 观察指标 2组患者于治疗前和治疗4、8周后采用HAMD量表评定抑郁程度；于治疗前和治疗8周后进行日常生活活动能力量表Barthel指数(BI)评价患者日常生活能力改善情况，BI指数量表包括进食、穿衣、步行、上下楼、用厕、洗澡、转移、修饰、控制大便、控制小便共10个项目，采取100分制，分值越高则说明患者的独立生活能力越高，同生活能力成正相关[9]。

1.5 疗效标准 应用《精神科评定量表手册》[10]中HAMD评分减分率标准进行评定。痊愈：症状消失，情绪稳定，无不适感，工作生活恢复正常，HAMD量表减分率超过75%；显效：症状大部分消除，偶感不适，能坚持工作学习，HAMD量表减分率50%～75%；好转：症状部分改善，HAMD量表减分率25%～50%；无效：症状无改善或加重，HAMD量表减分率低于25%。HAMD量表减分率=[(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分]×100%。

2 结 果

2.1 2组治疗4、8周后疗效比较 见表1。

表1 2组治疗4、8周后疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组治疗4、8周后总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前及治疗4、8周后HAMD评分比较 见表2。

表2 2组治疗前及治疗4、8周后HAMD评分比较 分，

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同期比较，△P<0.01

由表2可见，2组治疗4、8周后HAMD评分均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗4、8周后HAMD评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 2组治疗前后BI评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后BI评分比较 分，±s

与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗后BI评分均升高，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗组治疗后BI评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

目前PSD是比较常见的脑血管并发症，对卒中后患者的认知功能和神经功能的恢复造成影响，并且也是产生自杀的原因之一[11-12]，进而增加患者的死亡率。而对于PSD的发病机制，目前认为本身的病因就较为复杂，诱发的原因也较多，国外有研究发现，一种参与机体适应性免疫应答并调节免疫的细胞—T细胞，其本身的修复和再生能有效预防PSD的发生，这也间接的说明抑郁患者其本身的免疫功能比较低下[13]。而国内一项研究发现，左侧额叶发生卒中的患者发生PSD的几率要明显高于非左侧额叶者患者，说明左侧额叶卒中与其随后发生PSD之间具有显著相关性[14]。卒中后脑干与皮质之间的传导通路去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)被破坏，这两者与人类的精神活动，尤其是情感活动关系密切，其中NE参与调节人类思维、认知、情感、理解等精神活动，而5-HT的减少会产生绝望、无助、自信心缺失、情绪低下等，进而造成大脑调节功能紊乱诱发产生抑郁。因此，在药物治疗PSD时，提高中枢神经NE功能及提高5-HT水平成为治疗抑郁症的亮点，其中属于复方制剂的氟哌噻吨美利曲辛，由小剂量美利曲辛和小剂量氟哌噻吨共同组成，它能使NE、5-HT等多种递质含量升高进而对中枢神经系统功能进行调整，减轻卒中后抑郁症状的发生[15]。

PSD属中医“中风”和“郁证”合病范畴，两者互为因果并相互影响。中医药在对中风及郁证的研究上源远流长，中风的病机目前多认为与风、火、痰、瘀、虚等因素有关[16]，在此基础上进而心神不宁、痰郁气滞、神明不清等出现情绪低落，进展为郁证；而中风后抑郁对中风后的气血、脏腑经络、心神等的恢复产生负面影响。因此，中风后抑郁的产生既有中风的特点，又有郁证的气机不畅、肝气郁结、情志不舒的特点。本项研究所选处方柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》第110条，对精神类疾病有很好的效果，具有解郁安神、化痰开窍、镇惊清热的功效。因原方中铅丹的毒副作用为病患所担心，故而对本方进行了加减。方中柴胡疏肝解郁；龙骨、牡蛎、珍珠母、磁石、龙齿镇心安神；桂枝温经通阳化气；党参、茯苓、半夏健脾化湿宁神；大黄通腑泻热，活血化瘀，制约桂枝、半夏之辛热；又以生姜、大枣为引，以防重镇苦寒之品伤脾胃。诸药合用，共奏解郁宁神之效，郁去神安，达到诸症自解的功效。现代药理研究表明，柴胡有效成分柴胡皂苷具有抗抑郁作用[17]，柴胡皂苷A可以显著逆转抑郁导致的脑内单胺类神经递质的降低，从而减少由此造成的神经细胞损伤达到治疗抑郁症的目的[18]，并有剂量的依赖性[19]。张静艳等[20]研究认为柴胡皂苷能抑制大脑组织海马区胆碱乙酰转移酶(ChAT)蛋白表达、在降低大脑海马区乙酰胆碱酯酶(AchE)活性和减少大脑海马区神经细胞凋亡上发挥着抗抑郁的作用。

在PSD患者日常生活能力上，张泽花等[21]研究发现，卒中患者如果日常生活能力正常，则较少出现抑郁症状，且发生的程度较轻，而对于日常生活能力有所下降者，其抑郁症状的发生率相对较高，并且抑郁程度会随着损害程度的增加而升高；另外神经功能缺损的程度也会加重患者的心理压力，易使患者产生抑郁情绪。柴胡加龙骨牡蛎汤作为仲景经典方剂[22]，可有效调理脏腑气机，同时兼有安神镇静作用，可防治脑神失养，进而对PSD有治疗的作用，多年来临床及实验研究均表明其具有很好的抗抑郁作用[23]。本研究结果表明，治疗组治疗后HAMD评分降低幅度较对照组更显著，总有效率更高，且BI评分均高于对照组。说明柴胡加龙骨牡蛎汤加减可有效改善PSD患者的病情发展，可提高生活质量，促进神经功能的康复。

尽管PSD是患者在气机郁滞基础上，因情志不舒而致气机不畅、肝失疏泄，最终导致的疑难疾病，但不同患者病因病机存在个体差异，治疗仍需辨证论治；当前研究临床疗效，评估多使用HAMD量表，该量表能否真正体现不同程度的抑郁改善情况尚有待商榷，在评估过程中医生的主观判断直接关系到数据的客观性；中医疗效衡量标准难以统一，而现代药理研究大部分局限于柴胡、人参、黄芩等少数几味药的某些成分，不能完全体现及替代整个方剂的药理作用，因此中药复方的疗效和找出该方剂抗抑郁的体内作用机制及关键靶点，是今后需要努力研究的方向。

[1] 张振香,刘腊梅.社区脑卒中患者的抑郁状况及其影响因素[J].中国老年学杂志,2012,32(24):5513-5515.

[2] 郭慧丽,尹春丽,李茜,等.老年脑卒中患者不同抑郁程度睡眠障碍和认知障碍的关系[J].中国老年学杂志,2015，35(19):5622-5623.

[3] 马云枝，郑太昌，田亚振,等.乌灵胶囊治疗缺血性中风后抑郁症的临床研究[J].中医学报，2012，27(2):205-207.

[4] 张翠娣,鲁剑萍,黄芳,等.中医养生理论对脑卒中恢复期患者康复效果的研究[J].护士进修杂志,2014,29(16):1445-1446.

[5] 刘敬霞，李建生，牛阳,等.不同中医治疗对社区脑卒中患者神经功能恢复的影响[J].中国老年学杂志，2014，34(21):5959-5961.

[6] 贾建平,陈生弟.神经病学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2013:172.

[7] 中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)[M].3版.济南:山东科学技术出版社,2001:87-88.

[8] 周仲瑛.中医内科学[M].北京:中国中医药出版社,2007：373-375.

[9] 侯东哲,张颖,巫嘉陵,等.中文版Barthel指数的信度与效度研究[J].临床荟萃,2012,27(3)：219-221.

[10] 张明园.精神科评定量表手册[M].长沙：湖南科学技术出版社,1998：162-165.

[11] 行书丽,董永书,段晓晶,等.针刺对脑卒中后抑郁大鼠行为学表现的影响[J].新乡医学院学报,2014,31(7):509-512．

[12] Willams LS,Ghose SS,Swindle RW.Depression and other mental health diagnoses increase mortality risk after ischemic stroke[J].Am J Psychistry,2004,161(6):1090-1095.

[13] Yasuno F，Taguchi A，Yamamoto A，et al.Microstructural abnormality in white matter, regulatory T lymphocytes, and depressive symptoms after stroke[J].Psychogeriatrics,2014,14(4):213-221．

[14] 陈光军,苏墨,王成,等.脑卒中后抑郁与病变部位的相关性分析[J].中国临床保健杂志,2012,15(6):635-636.

[15] 高东升.黛力新在脑卒中抑郁中的应用观察[J].青岛医药卫生,2015,47(3):218-219.

[16] 陈海峰,胡跃强,甘业贤,等.温阳法治疗中风概述[J].新中医,2015，47(11)：213-215.

[17] 康大力,瞿融,朱维莉,等.柴胡加龙骨牡蛎汤抗抑郁有效部位的筛选[J].中药药理临床,2009,25(2):3-5.

[18] 戈宏焱,陈博,许丹,等.柴胡皂苷A对抑郁模型大鼠脑中单胺类神经递质及其代谢产物含量的影响[J].高等学校化学学报,2008,29(8):1535-1538.

[19] Zhu W，Ma S，Qu R,et al.Dali Kang,Antidepressant-like effect of saponins extracted from Chaihu-jia-longgu-muli-tang and its possible mechanism[J].Life Sci,2006,79(8):749-756.

[20] 张静艳,张晓杰.柴胡皂苷对抑郁模型大鼠海马乙酰胆碱代谢及组织形态学影响的实验研究[J].齐齐哈尔医学院学报,2011,32(4):506-508.

[21] 张泽花,闻俊修,麻爱华,等.卒中后抑郁特点及舍曲林治疗效果临床分析[J].西南军医,2007,9(3):24-26.

[22] 李浩,王琦,刘璇.论《伤寒论》柴胡剂临床应用[J].世界中医药,2015,18(4):537-541.

[23] 卢帅军.柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁证的组方配伍研究[D].南京：南京中医药大学，2008.

(本文编辑：李珊珊)

※ 项目来源：中国人民解放军第三〇九医院课题(编号：2015MS-020)

来要水(1977—)，男，主治医师，硕士。研究方向：中西医脑病及舌诊相关研究。

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.013

R289.5；R743.3；R749.42

A

1002-2619(2017)04-0535-04

2017-01-10)