姜黄益智胶囊对血管性痴呆痰瘀阻络证患者脑动脉狭窄及认知功能的干预作用※

邓 龙 周晶晶 周德生 郭 纯 廖端芳 吴兵兵 黄 莹

(湖南中医药大学2014级硕士研究生，湖南 长沙 410208)

姜黄益智胶囊对血管性痴呆痰瘀阻络证患者脑动脉狭窄及认知功能的干预作用※

邓 龙 周晶晶 周德生△郭 纯1廖端芳1吴兵兵 黄 莹1

(湖南中医药大学2014级硕士研究生，湖南 长沙 410208)

目的 观察姜黄益智胶囊治疗血管性痴呆(VD)的临床疗效。方法 将81例VD患者随机分为2组，对照组40例予奥拉西坦胶囊治疗，治疗组41例服用姜黄益智胶囊。2组疗程均6个月。2组治疗前及治疗6个月后均对其进行蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、日常生活活动能力量表(ADL)评分、中医证候积分及脑多普勒超声(TCD)、磁共振血管造影(MRA)检查，并统计疗效。结果 治疗组有效率87.80%，优于对照组(65.00%，P<0.05)。2组治疗后MoCA各项积分及总积分较治疗前均升高(P<0.05)；治疗组治疗后MoCA各积分均高于对照组(P<0.05)。2组治疗后ADL、中医证候积分较治疗前均降低(P<0.05)；治疗组治疗后ADL、中医证候积分均低于对照组(P<0.05)。2组治疗后基底动脉、颈动脉颅内段均值流速(Vm)均升高，搏动指数(PI)均降低(P<0.05)；治疗组治疗后Vm、PI改善情况优于对照组(P<0.05)。2组治疗后血管狭窄程度均改善(P<0.05)，治疗组治疗后血管狭窄程度低于对照组(P<0.05)。2组治疗期间均未出现不良反应。结论 姜黄益智胶囊能明显改善VD患者认知功能、日常生活能力及脑动脉结构和功能，用药安全。

姜黄；益智；痴呆，血管性；中药疗法

血管性痴呆(VD)是以神经血管单元功能障碍和脑血流量调节机制障碍进行性加重为基础，并以认知功能减退为特征的一类疾病[1]。属于多源性痴呆综合征，VD的产生受到血管条件、血管相关结构的改变(如卒中、脑萎缩、白质变性)及患者个体条件(如遗传因素、年龄、教育程度)等方面的影响。VD是惟一可以逆转的痴呆[2]，但目前仍未发现可以根治VD的特效药。为了能够完善VD的治疗方案，我们临床总结出一套以量表评分、功能及结构影像学检测的办法，来评估VD治疗前后的疗效[3-5]。2014-06—2015-12，我们采用中药姜黄益智胶囊治疗VD痰瘀阻络证患者41例，并与奥拉西坦胶囊治疗40例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 诊断标准 西医诊断标准参照《中国痴呆诊疗指南》[6]；中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]，辨证为痰瘀阻络。

1.1.2 纳入标准 ①符合西医VD诊断标准、中医诊断及辨证分型标准；②年龄45～75岁，性别不限；③经颅脑磁共振成像(MRI)证实存在脑血管病病灶；④痴呆在脑血管病后3～6个月内发生；⑤病情参照临床痴呆评定表(CDR)[8]判定为轻、中、重度VD；⑥蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[9]评分<26分，日常生活活动能力量表(ADL)[10]评分>23分；⑦经本院医学伦理委员会审核同意；⑧患者及其家属知情并签署知情同意书，并纳入临床观察试验。

1.1.3 排除标准 ①排除其它原因所引起的痴呆；②合并有严重肝、肾功能及代谢系统疾病者；③合并有必须长期服用相关药物的疾病，且药物可对安全性评价指标或临床疗效指标造成影响；④近6个月内接受过益智的治疗；⑤正参加其他临床试验或其他临床试验结束未满6个月者；⑥妊娠、哺乳期妇女或近期有生育计划者；⑦过敏体质及对本研究用药组成成分过敏者。

1.1.4 脱落标准 ①研究者决定退出：出现过敏反应或严重不良事件；试验过程中患者发生其它并发症或特殊生理变化，不宜继续接受试验者；受试者依从性差。②受试者自行退出：无论任何原因提出退出试验要求，或未提出退出试验要求但不再接受用药及检测者。

1.2 一般资料 全部81例均为湖南中医药大学第一附属医院神经内科门诊(60例)及住院(21例)治疗的VD患者，随机分为2组。治疗组41例，男25例，女16例；年龄57.4～66.6岁，平均(62±4.6)岁；文盲5例，小学文化17例，中学程度15例，大学程度4例；病程0.9～1.5年，平均(1.2±0.3)年；病情：重度2例，中度22例，轻度17例。对照组40例，男23例，女17例；年龄57.5～67.3岁，平均(62.4±4.9)岁；文化程度：文盲3例，小学文化15例，中学程度18例，大学程度4例；病程0.7～1.5年，平均(1.1±0.4)年；病情：重度2例，中度19例，轻度19例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予奥拉西坦胶囊(湖南健朗药业有限责任公司，国药准字H20030037)0.8 g，每日3次口服，连服6个月。既往有原发性高血压、糖尿病等基础病史予以对症支持治疗，控制危险因素。

1.3.2 治疗组 予姜黄益智胶囊，药物组成：姜黄、黄柏、石菖蒲、砂仁、生甘草，按5∶2∶2∶1∶1比例配伍，由湖南中医药大学第一附属医院制剂科提供，规格0.4 g，每次2粒，每日3次口服，共服用6个月。既往有原发性高血压、糖尿病等基础病史予以对症支持治疗，以控制危险因素。

1.4 观察指标

1.4.1 西医疗效观察指标 2组治疗前后均进行如下指标的观察：①采用MoCA量表[9]评价患者治疗前后计算力、记忆力、认知能力等方面的情况；②采用ADL量表[10]评价患者治疗前后日常生活能力情况；③中医证候积分参照血管性痴呆的中医辨证量表(SDSVD)[11]制订，主要包括记忆、痰瘀等证候及舌脉等方面，其最后总分为各项积分之和；④磁共振血管造影(MRA)采用飞利浦Achieva 3.0 T磁共振成像仪检查动脉内径，测量病变动脉信号缺失情况，判断大脑中动脉治疗前后狭窄程度的变化；⑤多普勒超声(TCD)检查：所有入选者均采用德国西门子公司TC-8080型多普勒超声诊断仪，记录基底动脉(BA)、颈内动脉颅内段(ICA)均值流速(Vm)，以及搏动指数(PI)。

1.4.2 安全性观察 ①一般体格检查；②血、尿、粪常规检查，于治疗前、治疗后分别检验1次；③肝、肾功能等生化检查，于治疗前、治疗后分别检验1次；④不良事件的处理：研究者应根据受试者发生的不良事件的具体情况和受试者的既往病史、伴发病情况以及伴随用药等情况进行综合分析，判断不良事件与药物的关系。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]制订的疗效评定标准计分，采用尼莫地平法计算：疗效指数=[(治疗后积分-治疗前积分)/治疗前积分]×100%。评定标准分为4级：基本控制≥80%，显效≥50%，有效≥20%，无效﹤20%。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后MoCA积分比较 见表2。

表2 2组治疗前后MoCA积分比较 分，

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后MoCA各项积分及总积分较治疗前均升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后各积分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后ADL、中医证候积分比较 见表3。

表3 2组治疗前后ADL、中医证候积分比较 分，±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗后ADL、中医证候积分较治疗前均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后ADL、中医证候积分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后TCD结果比较 见表4。

表4 2组治疗前后TCD结果比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表4可见，2组治疗后Vm均升高，PI均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后Vm、PI组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组改善情况优于对照组。

2.5 2组治疗前后颅脑血管狭窄程度比较 见表5。

表5 2组治疗前后颅脑血管狭窄程度比较±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表5可见，2组治疗后血管狭窄程度均改善，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后血管狭窄程度低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.6 安全性检查 2组治疗前后均进行血、尿、粪常规、肝、肾功能、心电图等检查，均未见明显异常。2组用药期间均未出现明显的不良反应。

3 讨 论

VD是指由于一系列脑血管因素包括脑卒中、脑萎缩、白质变性等疾病导致脑组织损害并引起以认知功能减退为特征的一组临床综合征，是较为常见的一种痴呆类型。早在1672年就有报道卒中后患者可表现出“思维迟钝、健忘”等症状，并整理出相关医案[12]。目前有调查提示VD患者的病死率较痴呆而非卒中患者和卒中非痴呆患者显著增高[13]，即使轻中度脑组织受损，也有高达70%的患者出现工作能力和社会功能的明显下降[14]。其发病机制：在宏观方面，Rasquin等[15]通过人口学特征及CT影像征发现高龄、低教育水平、关键部位病变、静息病灶数目、陈旧脑病灶、脑萎缩与卒中后1个月、6个月出现痴呆症状具有直接相关性；在微观方面包括：胆碱能系统受损神经系统递质的缺乏[16]，大量自由基的产生及兴奋性氨基酸的细胞毒性的激活导致Ca2+通道紊乱、突触结构的改变[17]，炎性反应的过度表达加重脑组织的损伤[18]，个体的载脂蛋白E、Notch3、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)等差异表达[19-21]。这些因素可以直接或间接导致VD的发生。在影像征上通过CT、MRI扫描可观测到VD患者脑血管意外、脑萎缩、脑白质变性等结构上的改变，亦可通过正电子发射计算机断层显像(PET-CT)、TCD观测数据反映出病灶区域的血流灌注及能量代谢等功能上的特异性变化。VD的临床诊断以病史及体格检查为基础，再结合神经心理学、行为学各大量表评估，最后结合影像学检查以佐证临床症状及量表评估的结果，以排除其他痴呆的病因而确诊。VD的治疗目前尚无标准方案，其临床治疗大致可分为三大板块：①脑血管病及危险因素的改善，以挽救缺血半暗带的神经细胞，防止受损面积的扩大，提高受损脑细胞的治愈率；②认知障碍方面，予以胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂，从而保护神经递质、修复受损神经元，达到改善学习记忆能力的作用；③精神行为方面，给予抗抑郁及镇静药，以免患者造成不必要的伤害。

随着VD患者发病率的提高，临床诊断及评价VD的手段也越来越多、越来越精确。VD以脑血管意外为主要诱因，导致大脑结构改变、循环障碍，致使神经元凋亡，大脑指令传达不畅，而出现信息传达的紊乱最终产生临床一系列综合征。TCD可以通过测量脑动脉血流速度，并结合在QL软件上监测到的呼气末二氧化碳分压推断出脑血管储备(CVR)。CVR是维持脑血流稳定或调控脑血流量以适应脑功能的基础。CVR可以客观准确的反映脑组织内的血流量，诠释临床症状与影像结构上的差异，并能反映大脑动脉侧支循环的开放情况评价疾病的预后[22]。MRI+MRA不仅能对脑血管腔内结构进行描述，更能反映出脑血管血流方式和速度等方面的信息。在临床可提供脑组织病灶范围、血管的狭窄程度、侧支循环的建立、大脑动脉环(Willis环)的形态等方面的数据，为临床治疗及其疗效提供了客观依据[23]。在应用各大神经功能量表评价VD临床症状的同时，进行TCD、MRA等影像学检查，可以更好地评估患者病灶处结构上的改变。

VD在中医学文献中没有确定的病名，但依据其临床表现，关于痴呆的论述散见于“呆病”“痴呆”“愚痴”等疾病。我们在收集整理与痴呆相关的古代文献和现代名老中医论述过程中发现，每个医家对痴呆都有自己的独特理解，但是也不难看出就痴呆病因病机方面有诸多相似之处[24]。其病机可归纳为痰瘀阻络致神机失用发为痴呆。脑为清灵之府，五脏六腑之精气皆上注于此，主管人的精神意识和记忆，其生理特点为喜清宁，恶浊扰[25]。如痰浊上扰，髓海浑浊，蒙蔽清窍，神机失用，则会出现呆钝健忘、言辞颠倒、神昏癫狂等神志异常诸症。脑髓纯则灵，杂则钝，怪病必有瘀，人至老年，长期受到六淫七情等干扰，以致脏腑功能失调，气血循环失常，而产生瘀血，若瘀血随经脉流行入脑，与脑内精髓错杂，致使清窍受蒙，脉络痹阻，灵机呆钝，则出现遇事善忘、表情呆滞、易烦易怒、妄思离奇、日夜颠倒等症[26]。根据痰瘀阻窍理论和临床经验，以活血祛瘀、化痰通络为主要治则，组成姜黄益智胶囊。君药姜黄行气破瘀，通经止痛。石菖蒲、黄柏共为臣药，石菖蒲辛散温通，利气通窍，辟浊化湿，理气化痰，活血止痛；黄柏清热解毒，滋阴降火。佐药砂仁行气化湿，醒脾开胃，补肾安胎。使药生甘草调和诸药。现代药理研究表明，姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗血管粥样硬化作用[27]；石菖蒲具有镇静、益智健脑作用，可用于治疗老年性痴呆及卒中[28]。姜黄益智胶囊在诸药的配伍协同下共奏活血祛瘀、化痰开窍之功，以达临床防治VD的目的。

在临床上MoCA积分、ADL积分、中医证候积分对VD认知功能的检测、日常生活能力的评估，TCD、MRA对脑血管功能及结构的改变具有良好的特异性和敏感性。通过研究我们发现，经过治疗6个月后，姜黄益智胶囊对VD患者的认知功能、日常生活能力及脑血管结构功能的改善程度优于对照组。姜黄益智胶囊在VD的临床治疗应用较多，疗效肯定，并值得进一步推广及应用。

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(本文编辑：李珊珊)

Effects of turmeric and intelligent-improve capsule on cerebral artery stenosis and cognitive function in vascular dementia patients with phlegm - blood stasis syndrome

DENGLong*,ZHOUJingjing,ZHOUDesheng,etal.

*2014-GradeMasterofHunanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Changsha410208

Objective To observe the clinical effects of turmeric and intelligent- improve capsule on the treatment of vascular dementia (VD). Methods 81 VD patients were randomly divided into two groups. The control group (n=40) was treated by Oraxitan capsule, and the treatment group (n=41) was treated by turmeric and intelligent-improve capsule. The treatment course was 6 months in two groups. The scores of montreal cognitive assessment scale (MoCA), daily activity ability scale (ADL) and TCM syndrome, Transcranial Doppler(TCD) and magnetic resonance angiography (MRA) before and after treatment 6 months were measured in two groups , and the curative effects were evaluated. Results The total effective rate in treatment group (87.80%) was superior to that in control group (65.0%,P<0.05). The each score and total scores of MoCA after treatment were increased in two groups (P<0.05). The each score of MoCA after treatment in treatment group was higher than that in control group (P<0.05). The scores of ADL and TCM syndrome after treatment were reduced in two groups (P<0.05), and which in treatment group were lower than those in control group (P<0.05). The mean velocites(Vm) of basilar artery and the intracran-inal of carotid artery after treatment were increased in two groups, and the Pulsation index (PI) was decreased (P<0.05).The improvement of Vm and PI in treatment group were better than those in control group (P<0.05). The degrees of vascular stenosis after treatment were improved in two groups (P<0.05), and which in treatment group was lower than that in control group (P<0.05).There were no adverse reactions occurred in two groups during treatment. Conclusion Turmeric and intelligent-improve capsule can significantly improve the cognitive function of VD patients, daily living ability and cerebral artery structure and function, with medication safety.

Turmeric; Intelligent-improve; Dementia; Vascular; Traditional Chinese Medicine therapy

※ 项目来源：湖南中医药大学2015年度干细胞中药调控与应用实验室开放基金资助项目(编号：2015GXB01)

邓龙(1989—)，男，硕士研究生在读，学士。研究方向：中医药防治脑血管疾病。

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.007

R743.905.8

A

1002-2619(2017)04-0511-06

2016-09-30)

△ 通讯作者：湖南中医药大学第一附属医院神经内科，湖南 长沙 410007

1 湖南中医药大学药学院干细胞中药调控与应用实验室，湖南 长沙 410208