分子靶向药物引起的肺癌患者肝毒性的中医证治体会※

鞠立霞 韩明权

(同济大学附属上海市肺科医院中西医结合科，上海 200433)

经 验 交 流

分子靶向药物引起的肺癌患者肝毒性的中医证治体会※

鞠立霞 韩明权

(同济大学附属上海市肺科医院中西医结合科，上海 200433)

分子靶向药物的应用为肺癌的治疗带来了飞跃式的进步，但靶向药物的长期服用也出现了很多不良反应。其中肝毒性属常见不良反应，而且严重者不仅会导致靶向药物减量或停药，延误治疗，而且会危及患者生命。但传统中医学并没有靶向药物引起的肝毒性的记载，更无具体辨证论治描述，目前中医学者在这方面的研究也相对较少。我们长期从事肺癌专病的中医治疗，将靶向药物引起的肝毒性归于虚劳进行辨证论治，积累了一些经验，兹总结并浅谈体会，希望能为相关专业的医者提供诊疗思路。

肺肿瘤；药物疗法;肝；损伤；中医药疗法

近年来临床研究结果发现，对于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况不清楚的非小细胞肺癌(NSCLC)患者给予吉非替尼治疗后，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高分别为21%～30%和14%～30%，3～4级升高为2%～5%，其中AST 3～4级升高达11.33%，而对于EGFR突变的NSCLC患者则不良反应更高，ALT和AST最高均可达72.6%，其中3～4级分别为28.6%和16.7%，可能是由于这部分患者服用靶向药物的时间更长，毒性随服药时间增加[1-3]。而EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的第二代药物阿法替尼的肝脏毒性则不明显。另外，克唑替尼的肝脏毒性则决不可忽视，其导致的氨基转移酶升高发生率为38%，3～4级发生率为16%，主要表现为无症状的肝酶升高，胆红素升高者却十分罕见[4-8]。由此可见，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)引起的肝毒性多为肝细胞坏死性肝损伤。目前靶向药物引起的肝毒性的机制尚不清楚，多数研究发现与细胞色素P450酶(CYP450)活性降低[9]、CYP2D6活性下降以及CYP2D6多态性等有关[10]。

1 西医治疗

分子靶向药物引起的肝毒性一般发生在用药后1周～6个月期间，停药或减量后1～6周内肝酶可逐渐恢复到正常水平。因此，患者在服用靶向药物前要检查肝功能，对氨基转移酶偏高者慎用该药，或者本身肝功能衰竭者不用该药。服药期间注意观察患者有无乏力、食欲不振、恶心、肝区胀痛、黄疸等症状。嘱患者饮食清淡，注意休息。每2周复查1次肝功能。对于治疗前肝功能检查正常者，如果总胆红素高于正常值3倍和(或)氨基转移酶高于正常值5倍，则应中断或停止使用靶向药物。对氨基转移酶轻度升高(ALT、AST低于100 U/L)的患者可继续服用靶向药物，但应密切监测；对氨基转移酶升高比较明显(ALT、AST高于100 U/L)的患者，可减量或暂停给药并密切监测氨基转移酶，待氨基转移酶恢复(ALT、AST均低于100 U/L，或正常)后可恢复治疗。对于治疗前肝功能检查异常者，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和(或)氨基转移酶升高3倍，则应中断或停止靶向治疗；肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和(或)降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。

对于大多数药物性肝损伤，目前无可用的特异性治疗药物，迅速停止给药通常是惟一可能有效的治疗。同时应根据患者临床情况处理，必要时应及时请专科医师协助诊治，一般治疗包括休息、高热量和高蛋白饮食，必要时给予抗炎、抗氧化或肝细胞保护剂，如甘利欣、谷胱甘肽、凯西莱等保肝药治疗。

TKIs药物对于治疗EGFR、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros肉瘤致癌因子受体酪氨酸激酶(ROS1)突变阳性的非小细胞肺癌患者获益很大而且目前无可替代药物，因此对于TKIs导致肝损伤的患者停药后是否可以再次用药的问题十分重要。目前，临床尝试停药后待肝功能恢复，换用其它TKIs治疗，如吉非替尼出现肝损伤后换用阿法替尼，因阿法替尼出现肝毒性者相对少见[11-13]。但目前EGFR-TKIs肝损伤只是有个案报道，没有大样本的研究数据，因此在EGFR-TKIs导致肝损伤后换用其它TKIs治疗时需十分谨慎。

2 中医证治

2.1 病因病机 靶向药物引起肝损伤属中医学“胁痛”“黄疸”“药毒”范畴[14-15]。我们认为因出现肝损伤的患者多为检验指标出现肝酶升高，患者多数自觉乏力、纳差明显，并无明显胁痛，且靶向药物引起的肝损伤绝大多数为肝细胞坏死性肝损伤，罕见黄疸表现，故应将靶向药物引起的肝损伤归于中医学的“虚劳”。

《理虚元鉴·虚症有六因》认为虚劳“有先天之因，有后天之因，有痘疹及病后之因，有外感之因，有境遇之因，有医药之因”。分子靶向药物引起的虚劳则主要为医药之因，另加之患者禀赋薄弱，后天失养，招致恶疾。病因作用于人患体，引起脏腑气血阴阳的亏虚；日久不复，而成为虚劳。

2.2 辨证论治

2.2.1 肝郁脾虚型 临床表现：肝功能检验提示肝酶升高或胆红素指标升高，倦怠乏力，纳食不香，食后胃脘不舒，胁胀不适，或伴恶心、呕吐，大便溏薄，面色萎黄，舌淡苔薄，脉弱。治则：益气健脾，疏肝解郁。代表方：四君子汤合柴胡疏肝散。药物组成：党参15 g，白术15 g，茯苓15 g，甘草6 g，黄芪15 g，柴胡15 g，炒白芍15 g，川芎15 g，枳壳15 g，陈皮15 g，制香附9 g，鸡内金10 g。

2.2.2 脾胃阴虚型 临床表现：肝功能检验提示肝酶升高或胆红素指标升高，腹胀，口干唇燥，不思饮食，大便燥结，甚则干呕，呃逆，面色潮红，舌干，苔少或无苔，脉细数。治则：养阴益胃。代表方：益胃汤。药物组成：沙参20 g，麦冬30 g，冰糖6 g，生地黄20 g，炒玉竹15 g，熟地黄20 g，茜草15 g，黄精15 g，女贞子15 g，大枣15 g，焦三仙各15 g。

3 典型病例

张某，男，46岁。2013-01-08初诊。患者于2012-07-31开始出现咳嗽、痰白，就诊时咳嗽加重，伴胸闷气急，无发热、咯血等症状。当地医院胸部CT检查：左肺上叶舌段团块影，侵犯左肺动脉，伴阻塞性炎症及左侧胸腔积液，肺门及纵隔多组淋巴结肿大。后患者于我院行胸腔闭式引流，液基细胞病理诊断为腺癌。诊断：左肺腺癌T4N3M1a(胸膜)-Ⅳ期。基因检测提示EGFR基因19外显子缺失突变，经与患者及家属沟通后给予吉非替尼靶向治疗。2013-02-13二诊，乏力2周，咳嗽、咯痰明显好转，无明显气急，但乏力明显，伴声音低怯，神疲太息，偶有恶心、厌油，腹胀，纳差，大便溏薄，睡眠一般。舌淡红，苔白，脉弦。复查胸部CT提示：左肺病灶较前明显缩小，无阻塞性肺炎，微量胸腔积液。复查血常规正常，肝功能提示：ALT 1 125 U/L，AST 1 256 U/L。考虑靶向药物引起，告知患者及家属，建议暂停靶向药物治疗。给予静脉保肝治疗。2013-02-20三诊，复查肝功能，ALT降至96 U/L，AST降至108 U/L。因患者考虑不服药影响肺癌治疗，故建议吉非替尼隔日1次，同时给予中药联合治疗，嘱2周后复查肝功能。中医辨证：肝郁脾虚。治则：益气健脾，疏肝解郁。处方：党参15 g，白术15 g，茯苓15 g，甘草6 g，黄芪15 g，柴胡15 g，黄芩15 g，炒白芍15 g，川芎15 g，炒白术15 g，枳壳15 g，陈皮15 g，制香附9 g，鸡内金10 g。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次服。2013-05-17四诊，无明显咳嗽、咯痰，无胸闷气急，稍感乏力，无恶心、厌油及腹胀等，伴口干不欲饮，手足心热，盗汗，偶有呃逆频作，胃纳差，二便尚可，期间复查肝功能4次，ALT、AST维持在60 U/L左右，舌淡红，苔少，脉细。复查胸部CT提示：右肺中叶团块影较前片进一步缩小，肺门及纵隔淋巴结消失，胸腔积液消失。告知患者继续隔日1次吉非替尼靶向治疗。中医辨证：气阴两虚。治则：益气养阴，柔肝益胃。处方：黄芪15 g，沙参20 g，麦冬30 g，白术15 g，生地黄20 g，柴胡15 g，炒白芍15 g，炒玉竹15 g，黄精15 g，女贞子15 g，陈皮15 g，大枣15 g，焦三仙各15 g。2014-06-22五诊，复查胸部CT提示：左肺病灶较前片增大，少许胸腔积液。患者咳嗽、胸闷不明显，手足心热及盗汗好转，仍神疲乏力，面白，纳呆，舌淡，苔少，脉细。继服靶向治疗及前方加龙葵15 g、山慈姑15 g、灵芝15 g。2014-10-08六诊，开始出现干咳，胸闷、气促，伴心烦失眠，盗汗加重，舌红绛，苔少，脉细数。复查胸部CT：左肺病灶较前片明显增大，伴胸腔积液。疾病进展。后行EGFR基因检测，无T790M突变。告知患者及家属后，予以住院给予化疗。但患者化疗后再度出现肝功能损害，停化疗，予对症处理后回当地医院继续治疗。

按：分子靶向药物引起的肝功能损害多表现为氨基转移酶升高，本例患者氨基转移酶升高非常明显，而且出现明显肝毒性的症状，严重不良反应则首选停药，并给予相应保肝药物治疗。患者肝功能基本恢复正常，一般不主张再次给予靶向药物治疗，但本例患者在告知此原则后，仍考虑肺癌为大病，且已知靶向药物效果明显，非常希望能够继续治疗。但我们考虑再次引起严重肝损伤的可能性很大，嘱隔日服用1次，观察1周后再定，同时联合中药防治肝功能损害。

我们认为，出现肝损伤的患者多为检验指标出现肝酶升高，患者自觉乏力、纳差明显，表现为胁痛者鲜见，且靶向药物引起的肝损伤绝大多数为肝细胞坏死性肝损伤，无黄疸表现，故将靶向药物引起的肝损伤归于中医学“虚劳”范畴。本例患者辨证为肝郁脾虚，治宜益气健脾，疏肝解郁。方拟黄芪、党参补中益气，健脾益肺，柴胡疏肝解郁，三药共为君药；白术、茯苓健脾，炒白芍养血柔肝，为臣药；香附、枳壳、陈皮理气滞，川芎活血，鸡内金健胃消食，共为佐药；甘草和中缓痛，为使药。若其他患者兼夹出现肝胆湿热症状，予加用垂盆草、平地木、茵陈清热利湿，降低氨基转移酶。此方可增强肝细胞解毒能力,利于肝功能恢复，发挥减毒作用,体现了精准辨病与辨证相结合、专病专药的治疗理念。本例患者联合此方治疗后，肝功能基本保持正常，患者得以继续服用靶向药物，没有延误肺癌的治疗，真正体现中药在治疗肿瘤方面的减毒增效的作用。

患者二诊时病灶继续缩小，可见本例患者对于靶向药物非常敏感，即便隔日1次仍能达到非常好的治疗效果，可见维持靶向治疗对于患者的重要性。但随药毒侵袭渐深，耗气伤阴，出现气阴两虚之候，故治宜益气养阴，柔肝健脾。患者中药调理下，至服用靶向药18个月后开始出现病灶增大。予以加强抗肿瘤作用中药治疗，故加龙葵、山慈姑、灵芝。此后又维持了4个月，患者病情进展。至此，患者无进展生存时间维持达22个月之久，期间未再次出现明显肝损伤，可见中药在靶向药物引起的肝毒性治疗中所发挥的重要作用。

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(本文编辑：董军杰)

※ 项目来源：国家自然科学基金资助项目(编号：81207106)；上海市科学技术委员会中医引导项目(编号：14401932200)

鞠立霞(1978—)，女，主治医师，硕士研究生导师，博士。从事中西医结合诊疗肺癌的研究。

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.030

R734.205.3；R575.01

A

1002-2619(2017)04-0607-04

2017-01-16)