急性缺血性脑卒中患者脑微出血的相关危险因素分析

陆云南 马 涛 华 烨

南京医科大学附属无锡第二人民医院神经内科 无锡 214002

急性缺血性脑卒中患者脑微出血的相关危险因素分析

陆云南 马 涛 华 烨△

南京医科大学附属无锡第二人民医院神经内科 无锡 214002

目的 探讨急性缺血性脑血管病患者脑微出血(CMB)发生的危险因素。方法 收集急性脑梗死患者102例，根据有无CMB分为CMB组(45例)和无CMB组(57例)，比较2组一般资料、生化指标，并采用多因素逐步Logistic回归模型分析CMB发生的独立危险因素。结果 2组年龄、既往脑卒中史、抗血小板药物使用史、同型半胱氨酸、胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇比较差异有统计学意义(P<0.1)；进一步行Logistic回归分析显示，年龄、既往脑卒中史、低密度脂蛋白胆固醇(OR分别为1.066、2.861、0.106，P均<0.05)是急性脑梗死患者脑微出血发生的独立危险因素。结论 CMB的发生与年龄、卒中史、血清低密度脂蛋白胆固醇相关。

缺血性脑卒中；脑微出血；危险因素

脑微出血(CMB)是脑内微小血管病变所致的、以微小量出血为主要特点的一种脑实质亚临床损害[1]。CMB被认为是MRI上一种脑小血管病变的标志[2]。若患者存在CMB，提示已出现严重的脑微血管病变，再次出血的风险将明显增加[3]。磁共振敏感加权成像(SWI)较以往梯度回波磁共振成像(GRE)技术更加敏感，能更好地显示CMB的存在[4]。本研究采用SWI检测缺血性脑血管病患者CMB情况，旨在探讨急性缺血性脑卒中CMB及可能的危险因素，为脑卒中的预后、预防及治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1．1 研究对象 选取2014-06—2016-10我院急性缺血性脑卒中患者102例，均为急性脑梗死，经头颅CT或MRI证实，排除脑出血、脑外伤、脑肿瘤、血管瘤破裂、多发性硬化、中枢神经系统感染等疾病；排除安装有心脏起搏器或有其他原因不能行MRI检查者；记录患者一般资料：年龄、性别、高血压、高血脂、糖尿病、吸烟史、饮酒史、既往脑梗死史及抗血小板药物史，并记录症状、体征及影像学资料。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者或其家属签属知情同意书。

1．2 一般资料 高血压指入院前未服用降压药物的情况下，3次以上测得收缩压≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg，或入院前确诊为高血压且目前服用降压药物；糖尿病指入院前诊断为2型糖尿病且目前服用降糖药物治疗者，或入院后空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；吸烟史指目前吸烟者或入院前5 a内戒烟的曾吸烟者；饮酒史指平均每日饮白酒100 mL或啤酒 720 mL，持续1 a以上；抗血小板药物应用史指每日服用阿司匹林或氯吡格雷>3个月；脑卒中史指既往有脑梗死或脑出血史。

1．3 影像学检查 应用德国Siemens 3.0T超导型磁共振(型号SKYRA)，支持行MR SWI检查所需的软件。所有入组患者均行常规自旋回波(SE)序列T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复(Flair)、DWI及SWI检查。读片工作由2位影像科医生分别同时进行。采用临床资料盲法进行MRI读片，对脑内微出血进行判断。CMB定义：SWI序列上表现为直径2～5 mm的圆形或卵圆形点状低信号，周围无水肿，需排除横断面上大脑各动脉远端分支的小血管流空影，基底节区钙化及海绵状血管瘤[5]。

1．4 生化指标测定 嘱患者禁食12 h，晨起空腹抽取肘静脉血4 mL测定血糖、血脂、血尿酸、肌酐及同型半胱氨酸(Hcy)等。

2 结果

2．1 2组临床资料比较 102例脑梗死患者，男55例，女47例，年龄40～90(68.2±9.6)岁。CMB 阳性组45例(44.1%)，CMB阴性组57例(55.9%)。2组一般情况比较见表1、2。

表1 2组一般资料比较

表2 2组生化资料比较

2．2 单因素分析 2组年龄(t=1.082，P=0.001)、既往脑卒中史(t=2.962，P=0.012)、抗血小板药物使用史(t=2.048，P=0.098)、胆固醇(t=0.508，P=0.004)及低密度脂蛋白胆固醇(t=0.321，P=0.000)比较差异有统计学意义(P<0.1)。见表3。

2．3 Logistic回归分析 多因素逐步Logistic回归模型分析显示，年龄、既往脑卒中史及低密度脂蛋白胆固醇为急性脑梗死患者CMB发生的独立危险因素(表3)。

表3 脑梗死患者合并CMB的多因素Logistic回归分析

3 讨论

CMB是一种独特的脑微小血管病变，是一种以含铁血黄素沉积为主要特征的一种脑实质亚临床损害，目前CMB的发生机制尚不明确。既往研究认为，CMB作为脑小血管病标志，与年龄、高血压、血管淀粉样变性或缺血性损害导致的血管壁病变有关[4]。CMB在缺血性脑血管病患者中的发生率为较普通人群明显增高[6]。研究表明，CMB对缺血性脑梗死后的神经功能障碍、不良临床结局密切相关[1]。因此，在急性脑梗死患者中，对CMB危险因素进行分析，从而对CMB的发生进行有效地干预，可为缺血性脑卒中的治疗和预防提供有意义的指导。

本研究发现，急性缺血性脑梗死患者CMB发生的阳性率为44.1%，CMB阳性组患者年龄、既往脑卒中史、抗血小板药物使用史、同型半胱氨酸、胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇与CMB阴性组相比差异有统计学意义。Logistic回归分析显示，年龄、既往脑卒中史、低密度脂蛋白胆固醇是急性脑梗死患者脑微出血发生的独立危险因素。

既往研究显示，年龄与CMB的发生存在相关性[7]。Jeerakathil等[8]发现，年龄与CMBs独立相关，>75岁人群的CMBs的发生率显著增加。Nishikawa等[9]对急性缺血性脑卒中患者的研究显示，年龄与CMB的发生显著相关。本研究显示，在急性梗死患者中，年龄为脑微出血独立危险因素，推测随着年龄的增长，动脉硬化改变，血管脆性增加，血压对脑内细微穿支动脉的损害亦导致血管脆性增加、狭窄或微小动脉瘤样扩张，以上均可能是CMBs 形成的病理学基础。但本研究并未发现高血压与CMB的相关性，与以往研究[10]结果不一致，推测这种阴性结果可能与以下因素有关：(1)2组合并高血压患者比例均较高，虽然有CMB组合并高血压比例稍高，但差异并无统计学意义；(2)CMB可能与高血压的级别、血压波动以及控制情况有关，而不仅是有无高血压。这在本次病史采集中尚未分析到，需进一步细化高血压的分级、波动等对CMBs形成的影响。抗血小板药物是否会增加脑微出血或增加脑梗死患者脑出血转化，目前也无定论。有研究报道，阿司匹林抗血小板治疗对于脑微出血及脑出血的发生有相关性[11]。本研究显示，抗血小板药物的应用并非脑微出血的独立危险因素，但单因素分析中抗血小板药物使用史2组间有显著差异。因此，我们认为，应用抗血小板药物与CMB发生的相关性及可能机制仍有待于更大样本及更进一步研究。另外，本研究显示，既往脑卒中史也是CMB发生的独立危险因素。本研究虽发现既往脑卒中史是CMB的独立危险因素，与国内外许多学者研究一致[6，12]。但本研究并未进一步将不同部位脑梗死和脑出血与相同区域的 CMBs 进行研究，这将是我们未来进一步研究的重点。目前许多研究显示，血脂与脑微出血存在明显的相关性[13]。Wieberdink等[14]进行的一项基于人群的前瞻性队列研究将 HDL、LDL和甘油三酯纳入分析，结果显示，低水平的甘油三酯与脑深部和幕下区域CMBs的发生风险增加存在相关性。Igase等[15]对116例首次发生缺血性脑卒中的患者研究后发现，低水平HDL是脑深部CMB的危险因素。而本研究发现，在急性脑梗死患者中，CMB阳性组总胆固醇水平及低密度脂蛋白胆固醇水平均低于CMB阴性组，进一步回归分析显示，低密度脂蛋白胆固醇水平是CMBs的独立危险因素，与Lee等[16-17]报道相符。然而，Lee等[17]的研究对象除急性梗死患者外，还包括脑卒中、痴呆、帕金森病等，本研究选择单一的急性期脑梗死患者作为研究对象，结果更为可靠。本文微出血组血LDL平均2.03 mmol/L，显著低于无微出血组的2.77 mmol/L，提示LDL可能是CMB的重要原因。本研究虽未提示总胆固醇、甘油三酯、HDL与脑微出血相关，但观察到低水平的LDL同CMBs的这种相关性。关于LDL引起脑微出血的发病机制尚不明确，推测可能与血管壁的完整性需有合理水平血脂的维持有关。本研究表明，LDL是CMB发生的独立危险因素，对其进行有效干预可能对防止此类病变有一定的临床意义。但考虑到他汀类应用后并未增加脑出血发生风险，因此，仍需对合并脑微出血的急性脑梗死患者进一步扩大样本量，及通过对血脂水平分层使研究进一步深入，得出更有指导意义结果，以指导临床对脑梗死患者的降脂治疗。

[1] Greenberg SM，Vernooij MW，Cordonnier C，et al．Cerebral microbleeds：A guide to detection and interpretation[J]．Lancet Neurol，2009，8(2)：165-174．

[2] Charidimou A，Kakar P，Fox Z，et al．Cerebral microb-leeds and recurrent stroke risk：systematic review and meta-analysis of prospective ischemic stroke and transient ischemic attack cohorts[J]．Stroke，2013，44(4)：995-1 001．

[3] Yakushiji Y．Cerebral Microbleeds：Detection，Associations and Clinical Implications[J]．Front Neurol Neurosci，2015，37：78-92．

[4] Dou Q，Chen H，Yu LQ，et al．Automatic cerebral microbleeds detection from MR images via Independent Subspace Analysis based hierarchical features[J]．Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2015：7 933-7 936．

[5] Wilson D，Charidimou A，Ambler G，et al．Recurrent stroke risk and cerebral microbleed burden in ischemic stroke and TIA：A meta-analysis[J]．Neurology，2016，87(14)：1 501-1 510．

[6] Loitfelder M，Seiler S，Schwingenschuh P，et al．Cerebral microbleeds：a review[J]．Panminerva Med，2012，54(3)：149-160．

[7] Nighoghossian N，Hermier M，Adeleine P，et al．Old microbleeds are a potential risk factor for cerebral bleeding after ischemic stroke：a gradient-echo T2*-weighted brain MRI study[J]．Stroke，2002，33(3)：735-742．

[8] Jeerakathil T，Wolf PA，Beiser A，et al．Cerebral microbleeds：prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the Framingham Study[J]．Stroke，2004，35(8)：1 831-1 835．

[9] Nishikawa T，Ueba T，Kajiwara M，et al．Cerebral microbleeds in patients with intracerebral hemorrhage are associated with previous cerebrovascular diseases and white matter hyperintensity，but not with regular use of antiplatelet agents[J]．Neurol Med Chir，2009，49(8)：333-339．

[10] Zhang M，Yue XY，Yin Q，et al．The research progress of Cerebral microbleeds[J]．Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis，2011，13(2)：190-192．

[11] Biffi A，Halpin A，Towfighi A，et al．Aspirin and recurrent intracerebral hemorrhage in cerebral amyloidangiopathy[J]．Neurology，2010，75(8)：683-698．

[12] Kleinig TJ．Associations and implications of cerebral microbleeds[J]．J Clin Neurosci，2013，20(7)：919-927．

[13] Yang N，Lin M，Wang BG，et al．Low level of low-density lipoprotein cholesterol is related with increased hemorrhagic transformation after acute ischemic cerebral infarction[J]．Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20(4)：673-678．

[14] Wieberdink RG，Poels MM，Vernooij MW，et al．Serum lipid levels and the risk of intracerebral hemorrhage：the Rotterdam Study[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31(12)：2 982-2 989．

[15] Igase M，Kohara K，Igase K，et al．Deep cerebral microbleeds are negatively associated with HDL-C in elderly first-time ischemic stroke patients[J]．J Neurol Sci，2013，325(1/2)：137-141．

[16] Vernooij MW，van der Lugt A，Ikram MA，et al．Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds：the Rotterdam Scan Study[J]．Neurology，2008，70(14)：1 208-1 214．

[17] Lee SH，Bae HJ，Yoon BW，et al．Low concentration of serum total cholesterol is associated with multifocal signal loss lesions on gradient-echo magnetic resonance imaging：analysis of risk factors for multifocal signal loss lesions[J]．Stroke，2002，33(12)：2 845-2 849．

(收稿2017-03-02)

Relative risk factors for cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke

Lu Yunnan，Ma Tao，Hua Ye

Department of Neurology，Wuxi Second Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Wuxi 214002，China

Objective To investigate relative risk factors for cerebral microbleeds (CMB) in patients with acute ischemic stroke．Methods Totally 102 patients with acute cerebral infarction were divided into two groups according to the presence of CMB，and the difference of clinical data and biochemical indicators between the two groups were compared．The independent risk factors for CMB were analyzed by the Logistic multivariable regression．Results The age，history of stroke，antiplatelet therapy，plasmahomocysteine，total cholesterol，low-density lipoprotein cholesterol (LDLC) of two groups were significantly different (P<0.1)．Logistic regression analysis showed that age，history of stroke，and LDLC were the independent risk factors for presence of CMB (OR=1.066，2.861，0.106，respectively，P<0.05)．Conclusion CMB has relationships with age，history of stroke，and LDLC．

Acute ischemic stroke；Cerebral microbleeds；Risk factors

无锡市科技发展基金(CSE1N1308)

R743.33

A

1673-5110(2017)11-0011-04

△通讯作者：华烨，女，硕士研究生，研究方向：脑血管疾病，E-mail：77819869@qq.com