参芎葡萄糖注射液协同防治重症患者深静脉血栓的临床疗效

朱俊臣 陈侣林 李 卉 尧 娟 兰 英



参芎葡萄糖注射液协同防治重症患者深静脉血栓的临床疗效

朱俊臣 陈侣林 李 卉 尧 娟 兰 英

目的：观察参芎葡萄糖注射液防治重症患者深静脉血栓形成疗效并探讨其机制。方法：141例继发性血栓倾向重症患者按其治疗方法分为对照组(n=68)和观察组(n=73)。对照组采用标准化常规抗凝治疗；观察组在对照组基础上加用参芎葡萄糖注射液(100ml静滴，1次/天)，两组疗程均为7天。比较两组治疗后深静脉血栓发生率和治疗前后血液流变学指标(高切和低切全血表观黏度、血浆黏度、红细胞压积、血小板聚集率)、凝血纤溶指标[血浆凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-D)、血小板计数(PLT)]以及炎性因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)]水平变化。观察治疗期间两组患者出血事件发生率。结果：治疗后观察组深静脉血栓发生率明显低于对照组(P<0.01)，降低效应主要体现在脑卒中、颅脑外伤、慢性心力衰竭及肿瘤晚期等疾病(P<0.01)。所有患者治疗后血液流变学指标(红细胞压积除外)及凝血纤溶指标均较治疗前改善(P<0.01)；观察组治疗后较对照组治疗后改善更明显(P<0.01)。治疗后两组血清炎性因子水平亦较治疗前明显下降(P<0.01)；观察组治疗后较对照组治疗后下降更显著(P<0.01)。观察组出血等不良反应发生率稍高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。结论：参芎葡萄糖注射液能较好地协同防治深静脉血栓形成，且不增加出血事件，这可能与其改善血液流变学及凝血指标，减轻炎症有关。

参芎葡萄糖注射液；重症患者；血液流变学；炎症

正常生理状态下，机体抗血栓、凝血、止血等处于平衡状态[1]。但是严重创伤、手术麻醉、器官功能受损及长期卧床患者，凝血和抗血栓严重失衡，血液黏滞度升高，血流速度减缓，可能出现血栓形成[2]，尤其处于原发病危重阶段的重症患者，机体功能出现系统性紊乱更容易发生血栓，包括深静脉血栓。活血化瘀治疗是防治血栓形成的有效方法。参芎葡萄糖注射液是活血化瘀中药之一，主要成分为丹参素和盐酸川芎嗪，具有抗血小板凝集、降低血液黏度、加速红细胞流速、有效保护血管内皮、改善微循环等作用，可用于防治血栓形成[3]。已有研究[4]证实，参芎葡萄糖注射液对预防骨折患者术后深静脉血栓有显著效果。但其对继发性重症患者深静脉血栓的防治效果报道较少。故此，本研究观察了参芎葡萄糖注射液对重症患者深静脉血栓发生率及血栓相关因素的影响，为其临床应用和机制分析提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2015-07-2016-08在本院重症监护室(ICU)住院，存在高危血栓形成患者141例，其基础疾病包括脑卒中(45例)、颅脑外伤(20例)、慢性阻塞性肺病(15例)、重症肺炎伴呼衰(9例)、慢性心力衰竭(36例)、肿瘤晚期(16例)。所有原发病诊断均符合相关标准。根据住院单双号分为对照组(n=68)和观察组(n=73)。纳入标准：年龄≥18岁，体重≥45kg；预期住ICU≥3天，血栓评估量表Caprini评分[5]≥3分。排除标准：严重肝肾功能不全；明显出血倾向、出凝血障碍、内分泌疾病及免疫机制异常者；既往有血栓栓塞性疾病者；长期应用抗凝治疗者；入住ICU 少于3天者；妊娠期或哺乳期妇女。观察组患者均自愿签署知情同意书。两组患者在年龄、性别、疾病构成比、肝肾功能及Caprini评分等基本资料差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 主要药物和检测试剂

参芎葡萄糖注射液，贵州景峰注射剂有限公司生产，100ml/瓶，国药准字H52020703；内含丹参(相当于丹参素20mg)，盐酸川芎嗪100mg，葡萄糖5.0g，甘油1.0ml。低分子肝素钙注射液(速碧林)，葛兰素史克(天津)有限公司出品；0.4ml/支，4100AxaIU，国药准字J20090005。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6) ELISA试剂盒均购于美国R&D公司，货号分别为DTA00C、DCB50和D6050。凝血/纤溶指标凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)及D-二聚体(D-D)检测试剂购于北京豪迈生物工程有限公司，国药管械(进)字2002第3400140号。

1.3 治疗方法

141例患者的基础疾病不同按相关指南治疗原发病。同时对照组联合西药低分子肝素钙常规抗凝治疗以及维持水、电解质平衡；观察组在上述基础上加用中药参芎葡萄糖注射液静脉滴注，1次/天，100ml/次。两组均连续治疗7天(一疗程)。治疗期间，两组患者均不用其它活血化瘀药物。对此阶段出现的血栓形成病例给予积极抗血栓治疗；对此阶段出现的出血病例减量或停用抗凝西药或参芎葡萄糖注射液。对药物过敏患者或明显肝肾功能减退病例亦减量或停用以上药物。

1.4 深静脉血栓形成的临床观测方法和判定标准

两组患者于一疗程后观察相关阳性临床症状和体征，主要为下肢深静脉血栓形成，包括股总静脉、髂外静脉、股浅静脉、股深静脉、腘静脉、小隐静脉及小腿分支。血栓形成后临床表现包括：肢体肿胀、疼痛、活动受限及神经功能障碍，之后行彩超及CT或MRI确诊。使用高分辨率彩色多普勒超声仪[Logiq 7型，通用电气(中国)有限公司医疗集团]行四肢静脉血管超声检查(加压超声纵切和横切血管时不可压迫血管，若血流及声音消失，可诊断为静脉内血栓形成[6]。CT(日本东芝Toshiba 64排)或MRI(德国西门子，Megnetom avauto 1.5T)常规检测发现下肢静脉管腔充盈缺损，可诊断为血栓形成[7]。

1.5 实验室检测主要指标和方法

书中原题中的第(1)问，条件是：D是AB的中点，考生可以通过DE是△ABC的中位线得到在学习相似三角形的性质时，与三角形中位线有关的相似三角形的面积关系这类习题出现频繁，乃至很多考生看到中位线就有四分之一的关系，却不知这个关系是如何推导而来.所以在问题1(1)中当把条件改为AD=3时，就有学生不知道如何思考，第一问错误的同学若非是计算错误，否则这道题目就是不会做.

于患者入ICU当日药物治疗前及疗程结束后次日，分别抽取肘静脉血15ml。5ml肝素抗凝，在采血后2h内应用全自动血流变检测仪(FASCO-93型，重庆维多科技有限公司)检测血流变指标：全血高切表观黏度、全血低切表观黏度和血浆黏度。2ml EDTA-K2抗凝，送检验科采用全自动血液细胞分析仪(XFA6100，南京普朗医用设备有限公司)检测红细胞压积及血小板计数(PLT)。5ml枸橼酸钠抗凝，其中2ml分离血浆后采用凝血分析仪(Sysmex CA-7000型，日本)测定PT、APTT、Fib及D-D水平；另3ml采用血栓弹力图仪(TEG-5000，美国Haemoscope公司)测定血小板聚集率。其余3ml不抗凝，经3 000r/min离心10 min，分离血清，采用ELISA测定TNF-α、IL-1、IL-6水平，按说明书操作。

1.6 药物不良反应观察

主要观察治疗过程中患者出血事件，包括肉眼观察口腔出血及皮下瘀斑，大小便常规检测消化道及泌尿系出血，眼底镜观察眼底出血，CT检测颅内出血等。

1.7 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者深静脉血栓发生率比较

治疗后观察组患者深静脉血栓合计发生率明显低于对照组(P<0.01)。不同疾病的深静脉血栓发生率不同，与对照组比较，观察组降低效应主要表现在脑卒中、颅脑外伤、慢性心力衰竭及肿瘤晚期患者(P<0.01)。而慢性阻塞性肺病及重症肺炎伴呼衰患者深静脉血栓发生率的组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗后深静脉血栓事件发生率比较(n,%)

注：与对照组比较，1)P<0.01

2.2 两组血液流变学指标变化

治疗前两组全血高/低切表观黏度、血浆黏度、红细胞压积、血小板聚集率等的差异均无统计学意义(P>0.01)。治疗后两组患者上述指标(红细胞压积除外)均较同组治疗前显著降低(P<0.01)；观察组治疗后较对照组治疗后(红细胞压积除外)降低更明显(P<0.01)。见表3。

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较( ±s)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.3 两组凝血和纤溶指标变化

治疗前两组患者凝血和纤溶指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者PT、APTT延长，Fib水平及D-D水平下降(P<0.01)，PLT无明显变化(P>0.05)。观察组治疗后较对照组治疗后(PLT除外)变化更明显(P<0.01)。见表4。

表4 两组治疗前后凝血和纤溶指标比较±s)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.4 两组血清炎性因子水平变化

治疗前两组患者各种血清炎性因子水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者各炎性因子水平较同组治疗前明显降低(P<0.01)。观察组治疗后较对照组治疗后降低更明显(P<0.01)。见表5。

表5 两组治疗前后血清炎症因子的比较±s)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.5 两组出血事件比较

对照组共有8例发生口腔出血及皮下瘀斑；观察组共有13例发生口腔、消化道出血及皮下瘀斑；两组均无大出血事件发生。观察组出血率稍高于对照组，但差异无统计学意义(17.81% vs 11.76%, χ2= 1.014，P>0.05)。

3 讨 论

重症患者因为创伤、器官功能障碍、长期卧床等，深静脉血栓风险明显增高，临床常给予抗凝或抗血小板西药防治。研究表明，阿司匹林对深静脉血栓没有预防作用，而且其抑制血小板可能导致围手术期出血量增加[8]；低分子右旋糖酐易致患者容量负荷过大、心力衰竭、过敏反应、出血等并发症[9]；低分子肝素目前应用比较广泛，但仍有部分人群如高龄患者、过敏患者存在出血风险[10]。因此，中成药制剂成为临床医生的另一选择。

参芎葡萄糖注射液是丹参和川芎嗪的复方制剂，具有活血化瘀，通脉养心等功效[11]。现代药理研究发现，参芎葡萄糖能提高纤维蛋白溶解活性，降低血液黏度，改善微循环，改善患者血液流变性[12]。并有研究证实其可以预防术后患者深静脉血栓[4]。本文结果显示，观察组治疗7天后，继发性重症患者下肢深静脉血栓发生率明显下降，比对照组减少33.76%。与上述结论有较好一致性。进一步观察参芎葡萄糖注射液对血栓形成相关因素如血液流变性、凝血/纤溶功能和血小板聚集性等发现，参芎葡萄糖注射液确有降低全血高、低切表观黏度及血浆黏度、延长PT、APTT时间，下调Fib和D-D水平，抑制血小板聚集等作用，其效果明显优于对照组。这说明丹参素及川芎嗪能通过活血机理阻遏红细胞桥链，溶解血浆蛋白，破坏凝血酶功能，抑制血栓素合成，降低血小板聚集酶活性，从而起到抗血栓作用[13，14]。不仅如此，参芎葡萄糖注射液还具有抗炎效应。本文重症患者伴发的严重炎症反应经采用参芎葡萄糖注射液治疗7天后，经典的炎性因子TNF-α、IL-1、IL-6水平均明显下调，且比对照组下调幅度更大，说明炎症反应可促进血液高凝或血栓形成，血栓形成过程又可引起炎症反应[15]，两者相互影响，形成恶性循环。可喜的是参芎葡萄糖注射液能打断这一恶性循环链，发挥抗炎、抗血栓功效。由此可见，参芎葡萄糖注射液的血栓防治作用不仅来源于对凝血及血液流变学机制的影响，也与抗炎作用密切相关。还需提及的是本文观察组患者治疗期间的轻微出血发生率与对照组并无明显差异，提示参芎葡萄糖注射液安全、可靠。

综上所述，重症患者容易发生血栓事件，包括深静脉血栓。参芎葡萄糖注射液协同治疗对重症性深静脉血栓有较好的防治作用，且不增加出血事件。该疗效可能与其能明显改善患者血液流变性及凝血/纤溶，减轻炎症反应密切相关，值得临床应用。

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本文第一作者简介：

朱俊臣(1980-)，男，汉族，学士，主治医师，研究方向：重症监测单元中机械通气及抗凝管理

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The Effect of Shen-Xiong Glucose Injection on Deep Venous Thrombosis in Critical Patients

ZHU Jun-chen，CHEN Lv-lin，LI Hui，YAO Juan，LAN Ying

Department of Intensive Care Unit，Affiliated Hospital of Chengdu University，Chengdu 610081，China

Objective: To investigate the preventive effect of shen-xiong glucose injection on deep venous thrombosis(DVT) in critical patients and its mechanism. Method: 141 critical patients were enrolled in this study. They were divided into the control group (n=68) and the observation group(n=73) according to whether they used shen-xiong glucose injection. The control group received the standardized treatment and anticoagulation therapy. The observation group received same treatment, combined with the shen-xiong glucose injection (100ml iv drip, 1 times/d). Both groups were treated for 7 days. The incidence of DVT and the indexes of hemorheology(high and low shear viscosity rate, plasma viscosity shear rate, plasma viscosity shear rate, hematocrit, platelet aggregation rate) before and after treatment were recorded. The changes of coagulation and fibrinolysis indexes[plasma prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time(APTT), fibrinogen(Fib), two D-dimer(D-D) and platelet count (PLT)] and inflammatory factors[tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-1(IL-1), interleukin-6 (IL-6)] were measured. Bleeding event was followed up. Results: After treatment, the incidence of DVT in observation group was significantly lower than that in control group (P<0.05). The effect of reduction was mainly manifested in stroke, traumatic brain injury, chronic heart failure and advanced tumor (P<0.01). Compared with before treatment, The hemodynamic parameters, coagulation and fibrinolysis indicators not hematokrit in both group were significantly improved after treatment(P<0.05), especially in the observation group (P<0.05). After treatment,the levels of serum inflammatory factors in the two groups were significantly lower than those before treatment (P<0.01), especially in the observation group (P<0.01). During follow-up, the bleeding rate in the observation group was slightly higher than that in the control group, but not showed the difference (P>0.05). Conclusion: Shen-xiong glucose injection has a good preventive effect on DVT in critical patients. It dose not increase the bleeding events, which may be related to the improvement of blood rheology, coagulation indicators and the reduction of inflammation.

Shen-xiong glucose injection; Critical patients; Blood rheology; Inflammation

成都大学附属医院重症医学科，成都610081

本文2017-02-17收到，2017-03-16修回

R364.1+5 R973+.2

A

1005-1740(2017)02-0021-06