长期吸入不同糖皮质激素类药物对支气管哮喘患儿生长发育的影响

罗亚辉， 廖志雄

(湖北省汉川市人民医院, 湖北 汉川 431600)

长期吸入不同糖皮质激素类药物对支气管哮喘患儿生长发育的影响

罗亚辉， 廖志雄

(湖北省汉川市人民医院, 湖北 汉川 431600)

目的：探讨长期吸入不同糖皮质激素类药物对支气管哮喘患儿生长发育的影响。方法：选取2013年6月至2017年1月支气管哮喘患儿168例为研究对象，其中采用基础方案治疗者42例，其余均长期吸入糖皮质激素类药物，按使用药物不同分为丙酸氟替卡松组(FP)、布地奈德组(BUD)、丙酸倍氯米松组(BDP)各42例，对比四组临床疗效，测定其治疗前后用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)/FVC，采用化学发光免疫法检测白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，并测定其胰岛素样生长因子(IGF-1)、骨密度、体质量及身高等生长指标，并观察不良反应。结果：FP、BUD、BDP组治疗有效率(90.48%、92.86%、88.10%)与对照组69.05%比较明显较高(P<0.05)；治疗后FP、BUD、BDP组的FVC、FEV1/FVC较对照组明显增加(P<0.05)，但FP、BUD、BDP三组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后四组IL-5、IL-10、TNF-α均较治疗前下降(P<0.05)，组间比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后四组IGF-1、骨密度、身高及体质量无显著变化(P>0.05)，而BDP组上述指标较治疗前明显降低(P<0.05)；四组不良反应发生率7.14%、4.76%、7.14%、2.38%比较无显著差异(P>0.05)。结论：长期吸入丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松等糖皮质激素类药物对支气管哮喘患儿疗效与基础治疗方案相似，其中丙酸倍氯米松对患儿生长发育有一定抑制作用，临床需加以重视。

糖皮质激素类药物； 支气管哮喘患儿； 生长发育； 肺功能

支气管哮喘为儿童常见疾病，流行病学资料显示我国儿童哮喘患病率为1%左右，在家族过敏史、哮喘史、过敏性鼻炎史、皮肤过敏史、剖宫产等危险因素并存下，儿童支气管哮喘发病率正呈逐年上升趋势，患儿常有慢性气道炎症及气流受阻等情况，因此其诊断与治疗是临床研究热点[1～3]。目前吸入糖皮质激素(ICS)已被广泛应用于各年龄段的哮喘控制，能有效降低支气管哮喘患儿气道高反应性及气道炎症，并改善其肺功能，修复损伤的气道上皮，促进气道纤毛生长，但也有研究显示长期使用ICS可能对儿童造成潜在的不良影响，导致骨量丢失、骨重建功能减退、使患儿脆性增加，不利于其生长发育[4]。本文选取2013年6月至2017年1月我院收治的支气管哮喘患儿168例为研究对象，分析长期吸入不同糖皮质激素类药物对其生长发育的影响，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2013年6月至2017年1月我院收治的支气管哮喘患儿168例为研究对象，均符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[5]中儿童支气管哮喘诊断标准；①表现为喘息、咳嗽、胸闷、气急等，检查发现有干湿性啰音及明显的肺部哮喘鸣音等；②胸部X线提示肺点片状阴影且纹理增强或有不同程度阻塞性肺气肿；③症状不典型患儿至少满足支气管激发试验阳性、证实存在可逆性气流受限、呼气峰流速日间变异率>13%中一条；④经血常规、嗜酸细胞计数、过敏原检查、血气分析等检查确诊，且患儿家属均知情同意本研究并签署知情同意书。排除标准：合并心、肝、肾等重要脏器功能缺陷患儿及免疫缺陷患儿、患有其他肺部疾病或研究前1个月内有急性呼吸道感染者。42例基础治疗患儿纳入对照组，其中男22例，女20例；年龄8个月至6岁，平均(3.29±0.10)岁；病程1～18个月，平均(9.10±0.15)个月，长期吸入不同糖皮质激素类药物患儿126例，按药物不同分为FP、BUD、BDP组，分别42例，FP组中男20例，女22例；年龄9个月至7岁，平均(3.27±0.12)岁；病程2～17个月，平均(9.11±0.13)个月，BUD组中男21例，女21例；年龄7个月至6岁，平均(3.28±0.11)岁；病程2～19个月，平均(9.11±0.13)个月，BDP组中男23例，女19例；年龄8个月至7岁，平均(3.30±0.08)岁；病程2～17个月，平均(9.13±0.12)个月，四组一般资料比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法：对照组给予基础治疗方案，包括吸氧、补液、止咳、抗感染、吸痰、镇静等措施，改善患儿气道阻塞症状、低氧血症，提高肺功能，孟鲁斯特纳咀嚼片(国药准字J20130054，生产单位：杭州默沙东制药有限公司，规格：5mg/片)，2岁以下患儿2.5mg，2～4岁4mg，1次/d，6～13岁5mg，1次/d，在睡前口服，对于急性发作期患儿采用常规治疗法，予以平喘、止咳、化痰及抗生素。FP、BUD、BDP组在对照组基础上长期吸入糖皮质激素类药物，FP组：应用丙酸氟替卡松气雾剂(国药准字H20010388，葛兰素史克制药重庆有限公司，每揿含丙酸氟替卡松125ug)，1次/d，每个鼻孔各喷一次，症状严重者每日2次，每鼻孔各1喷，最大剂量为每鼻孔不超过2喷；BUD组：雾化吸入布地奈德混悬液(H20090902)，250～1000μg/次，采用压缩式雾化器(欧姆龙有限公司提供，型号为NE-C900)驱动雾化吸入，10～15min/次，雾化后漱口；BDP组：丙酸倍氯米松粉雾剂(国药准字H10970259，上海信谊天平药业有限公司，规格：0.1mg)，1～2喷/次，日吸2～4次，三组均维持治疗1年。

1.3 观察指标：①对比四组临床疗效：参照上述诊断标准设定疗效评定标准：显效：支气管哮喘症状、咳痰、肺部哮鸣音消失或明显减轻，FEV1增加25%以上或达到60%预计值以上，无活动受限或夜间憋醒症状，无需使用缓解药物，有效：支气管哮喘症状、咳痰、肺部哮鸣音等均减轻，FEV1增加15%～24%，无效：哮喘症状、咳痰及肺部哮鸣音无明显改善甚至恶化，FEV1测定值无明显变化，总有效率=显效+有效；②四组治疗前后肺功能比较：由同一医师采用同一肺功能仪测定患儿治疗前后FVC、FEV1/FVC，评价肺功能；③四组气道炎症改善情况比较：实验前15min定量吸入200μg沙丁胺醇，清水漱口后，雾化吸入3%高渗盐水15min，清水漱口，主动咳痰，收集痰液，震荡、离心后取上清液，采用化学发光免疫法检测IL-5、IL-10、TNF-α水平；④生长发育指标比较：取晨空腹静脉血2mL，离心分离血清后，应用放射免疫法(试剂盒由美国DSL公司提供)分析IGF-1水平，并测定其骨密度、体质量及身高等生长指标，骨密度仪超声骨密度仪进行测定，以左侧桡骨远端1/3处传播速度(SOS，m/s)为准，体质量及身高按统一标准测定；⑤观察不良反应。

2 结 果

2.1 四组选择不同治疗方案治疗有效率比较：四组治疗有效率分别为90.48%、92.86%、88.10%、69.05%，FP、BUD、BDP组治疗有效率均明显高于对照组(P<0.05)，但FP、BUD、BDP组组间对比均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 四组选择不同治疗方案治疗有效率比较n(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 四组患儿不同治疗方案治疗前后肺功能指标比较：治疗前四组FVC、FEV1、FVC/FEV1比较无显著差异(P>0.05)，治疗后四组FVC、FEV1/FVC均增加(P<0.05)，且组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 四组患儿不同治疗方案治疗前后肺功能指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.3 治疗前后四组气道炎症改善情况比较：治疗前四组IL-5、IL-10、TNF-α比较无显著差异(P>0.05)，治疗后四组IL-5、IL-10、TNF-α均降低(P<0.05)，且组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 治疗前后四组气道炎症改善情况比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.4 四组治疗前后生长发育指标比较：治疗后四组IGF-1、骨密度、身高及体质量无显著变化(P>0.05)，而BDP组上述指标较治疗前明显降低(P<0.05)。见表4。

表4 四组治疗前后生长发育指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.5 四组不良反应发生率比较：FP组中见咳嗽、音哑各1例，吸入支气管扩张剂并停用丙酸氟替卡松后缓解，BUD组出现喉部刺激1例，皮疹2例，紧张1例，经停药后缓解，BDP组出现声音嘶哑3例，对照组见恶心1例，四组不良反应发生率依次为7.14%、4.76%、7.14%、2.38%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

小儿支气管哮喘为临床常见上呼吸道疾病，在5岁以下儿童中发病率较高，本病常表现为喘息、咳嗽、胸闷、气急等，此外其气道壁结构改变如上皮细胞增生、化生、平滑肌细胞增生等，均使气道壁厚度明显增加，出现气道高反应性，因此气道炎症贯穿于患者整个病程，患儿肺功能也明显降低，表现为FVC、FEV1、FVC/FEV1下降[6,7]。炎症组织嗜酸性粒细胞的聚集主要由T细胞分泌的白细胞介素影响，其中IL-5与白介素-2、白介素-6一起协同促进免疫球蛋白合成，促进嗜酸性粒细胞分化及黏附，促进嗜碱性粒细胞释放组胺，嗜酸性粒细胞释放的大量分泌物进而导致气道炎症反应，此外IL-10及TNF-α也是炎症反应过程中及早出现的炎性介质，引起气道高反应性，促进细胞分化[8]。目前临床对支气管哮喘儿童主要采取控制症状、抗感染、降低诱因、缓解支气管痉挛等方法进行治疗，其中ICS为临床首选支气管哮喘治疗方案，其治疗目的包括控制症状、改善肺功能、预防哮喘发作及治疗哮喘药物引起的不良反应等，常见的药物有丙酸氟替卡松(FP)、布地奈德组(BUD)、丙酸倍氯米松(BDP)，其中布地奈德可增强患儿内皮细胞、平滑肌细胞稳定性，进而有效抑制机体免疫反应，促进过敏活性介质释放的减少及活性降低，达到减轻患儿平滑肌收缩反应效果，但对于支气管哮喘患儿而言，吸入糖皮质激素，尤其是长期给药是否会对小儿发育产生不良影响，当前还缺乏有关该问题的研究，在生长发育指标方面，常采用骨密度、身高、体重及IGF-1进程，出生后儿童的生长主要受生长-胰岛素样生长因子轴影响，生长-胰岛素样生长因子轴的促生长作用主要通过IGF-1介导，因此IGF-1其水平高低可反应生长-胰岛素样生长因子状态，此外IGF-1也是骨基质合成与骨矿化的强刺激因子，有利于骨原细胞形成，刺激DNA合成，促进成骨细胞分化成熟，增加骨密度含量[9～11]。

余红等[12]观察了孟鲁司特钠联合糖皮质激素治疗儿童支气管哮喘的疗效，结果显示研究组治疗有效率为94.4%，明显高于对照组87.0%，所用糖皮质激素为布地奈德，且研究组治疗后IL-5、IL-10及TNF-α较对照组及同组治疗前比较明显降低，研究组用药期间1例出现轻度皮疹，无需采取特殊处理，整体安全性良好，本研究结果对比了丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松及常规基础治疗方案治疗支气管哮喘患儿的疗效，结果显示FP、BUD、BDP组治疗有效率90.48%、92.86%、88.10%均明显高于对照组69.05%，FP、BUD、BDP组治疗有效率组间对比无显著差异，此外四组治疗后IL-5、IL-10、TNF-α均较治疗前降低，而FEV1、FEV1/FVC与治疗前比较均明显增加，但组间对比无显著差异，四组不良反应发生率比较亦无显著差异，这与上述研究结果相似，因而长期服用糖皮质激素类药物可有效治疗儿童支气管哮喘，改善其肺功能、气道炎症状态，且不良反应可耐受。在对生长发育的影响方面，牛文忠等[13]分析了长期吸入糖皮质激素对支气管哮喘患儿生长指标的影响，结果显示采用BUD混悬液治疗后，25例支气管哮喘患儿治疗前后血清IGF-1、骨密度及身高、体重无明显变化，程敏婷等[14]探讨了低剂量丙酸倍氯米松长期吸入治疗支气管哮喘对生长发育的影响，结果显示儿童生长速度、血生长激素水平与治疗前对比无显著差异，未发现BDP对儿童支气管哮喘无明显全身性副作用，本组结果显示四组治疗后，FP、BUD及对照组的IGF-1、骨密度、身高、体质量较治疗前比较无显著变化，这与上述牛文忠等的研究结果相似，此外本研究也发现BDP组上述指标较治疗前明显降低，证实长期吸入丙酸倍氯米松治疗支气管哮喘患儿可能对其生长发育造成一定影响，这与上述程敏婷等的研究结果不同，因此在采用糖皮质激素类药物对支气管哮喘患儿进行治疗时，可选用除丙酸倍氯米松外的药物进行长期吸入治疗，降低对患儿生长发育的影响。

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1006-6233(2017)04-0628-05

湖北省卫生厅科研项目，(编号：1209152)

廖志雄

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.04.029