阿替普酶治疗急性缺血性卒中89例临床分析

吴力娟，李致文，孔咏梅，李国锋，赵雪萌，魏玉清(河北省邢台市第三医院神经内科，河北 邢台 054000)

·论 著·

阿替普酶治疗急性缺血性卒中89例临床分析

吴力娟，李致文，孔咏梅，李国锋，赵雪萌，魏玉清*
(河北省邢台市第三医院神经内科，河北 邢台 054000)

目的评价阿替普酶静脉溶栓的疗效及安全性，并分析影响患者预后的因素。方法回顾性分析进行重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓的89例急性脑梗死患者的临床资料，分析影响阿替普酶静脉溶栓疗效及安全性的因素。结果溶栓后当时神经功能良好者47例(52.81%)，7 d时神经功能恢复良好者56例(62.92%)。预后良好组年龄低于预后不良组，溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分显著低于预后不良组，溶栓距发病时间短于预后不良组(P<0.05)。出血组溶栓前NIHSS评分高于未出血组，溶栓距发病时间长于未出血组，心房颤动发生率高于未出血组。结论应用阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死患者是安全有效的，且年龄越低、溶栓前NIHSS评分越低、溶栓距发病时间越短，3个月预后越好；另外，溶栓前NIHSS评分、溶栓距发病时间和心房颤动病史是影响溶栓后出血的几大危险因素，但颅内出血并不影响3个月预后。

脑梗死；组织型纤溶酶原激活物；预后

急性脑梗死是当前世界上三大主要致死性疾病之一，是神经系统常见病，给患者和家庭造成了极大的危害，其致死率和致残率高[1]，已成为严重的医学和公共卫生课题。脑梗死急性期的治疗直接影响预后，时间窗内静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓可以最大限度地重建缺血区循环，抢救处于可逆性损伤状态的神经细胞，缩小梗死面积，降低致残率，提高患者病后生活质量，是唯一被证实可减少急性缺血性卒中生存患者残疾率的治疗方法[2]。本研究对89例急性脑梗死静脉溶栓患者的临床资料进行回顾性分析，观察其临床疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月—2016年5月在我院神经内科住院的急性脑梗死患者89例，均经头颅CT/MRI确诊，发病时间在4.5 h以内，无溶栓禁忌证，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》公布的诊断标准。收集患者的临床资料，包括性别、年龄、糖尿病、高血压、高血脂、高同型半胱氨酸血症、吸烟、饮酒、心房颤动、既往卒中、溶栓距发病时间、颅内海绵状血管瘤、颅内动脉瘤、大血管病变、颅内出血等情况，溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、溶栓后3个月改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)评分。其中男性65例，女性24例，年龄34～79岁，平均(59.91±9.57)岁。有高血压病史55例，糖尿病史16例，冠心病史7例，心房颤动10例，高脂血症20例，高同型半胱氨酸血症22例，卒中病史6例，吸烟25例，饮酒13例，合并动脉瘤4例，合并海绵状血管瘤8例。

1.2 入选标准与排除标准 入选标准：缺血性卒中导致的神经功能缺损症状；首次发病症状出现4.5 h之内，或再次发病距前次发病时间≥3个月；年龄≥18岁；家属同意行静脉溶栓治疗，且签署知情同意书。排除标准：近3个月有重大头颅外伤或卒中史；可疑蛛网膜下腔出血；近1周内有在不易压迫止血部位动脉穿刺；既往有颅内出血；颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤；近期有颅内或椎管内手术；收缩压≥180 mmHg，或舒张压≥100 mmHg；活动性内出血；急性出血倾向，包括血小板计数低于100×109/L或其他情况；48 h内接受过肝素治疗，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT) 超出正常值范围；已口服抗凝剂者国际标准化比值(international normalized ratio，INR)>1.7 或凝血酶原时间(prothrombin time，PT)>15 s；目前正在使用凝血酶抑制剂或Ⅹa因子抑制剂，各种敏感的实验室检查异常[如APTT、INR、血小板计数、蛇静脉酶凝结时间(ecarin clotting time,ECT)；凝血酶时间(thrombin time，TT)或恰当的Ⅹa因子活性测定等]；血糖<2.7 mmol/L；CT提示多脑叶梗死(低密度影>1/3大脑半球)。

1.3 治疗方法 注射用阿替普酶冻干粉(规格：20 mg和50 mg)由德国Boehringer Ingelheim公司生产。按照0.9 mg/kg剂量，先将总剂量的10%在1 min内静脉注射，将其余90%在1 h内静脉泵入。最大剂量不超过90 mg。

1.4 溶栓治疗预后效果评定 分别于静脉溶栓后即刻和3个月时对患者进行NIHSS评分和mRS评分，评价患者神经功能缺损程度和预后。① 神经功能评价：以溶栓治疗后NIHSS评分较溶栓前下降>3分或神经功能缺损症状完全消失，为疗效良好； NIHSS评分下降≤3分，为疗效不良。②预后评价：于溶栓治疗后3个月时对患者神经功能进行mRS评分[3]，以mRS评分<2分为疗效良好(完全无症状或虽然有症状但无明显神经功能障碍，能完成所有日常工作和生活)；mRS评分≥2分(轻残、中至重残、重残)为疗效不良。③安全性评价：收集溶栓后90 d 的颅内出血、症状性颅内出血、死亡例数。依据欧洲急性卒中研究协会标准[4]确定颅内出血情况。

1.5 统计学方法 应用 SPSS 17.0统计学软件进行数据处理。计量资料比较采用两独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 预后 溶栓后当时神经功能良好者47例(52.81%)，7 d时神经功能恢复良好者56例(62.92%)。按3个月时mRS评分分为预后良好组71例(79.78%)，预后不良组18例(20.22%)。预后良好组年龄低于预后不良组，溶栓前NIHSS评分显著低于预后不良组，溶栓距发病时间短于预后不良组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组性别以及既往高血压史、糖尿病史、高血脂史、高同型半胱氨酸血症史、吸烟史、饮酒史、卒中史、是否合并颅内海绵状血管瘤、动脉瘤、大血管病变、心房颤动、出血差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 阿替普酶治疗脑梗死患者不同预后的因素分析Table 1 Analysis of prognostic factors in patients with cerebral infarction treated with batroxobin (例数，%)

2.2 不良反应 本研究死亡2例，其中溶栓当时出现严重过敏反应、喉头水肿死亡1例，溶栓当时突然死亡、原因不明1例。出现牙龈及舌体渗血75例，均发生于用药30 min左右，棉签按压止血，用药2 h后无活动性出血。出现肉眼血尿1例，大量饮水后血尿消失。颅内出血8例，均为溶栓后5 d内复查头颅MRI显示梗死病灶内少量渗血。

按是否出现颅内出血分为出血组8例，未出血组79例。出血组溶栓前NIHSS评分高于未出血组，溶栓距发病时间长于未出血组，心房颤动发生率高于未出血组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组性别、年龄以及既往高血压史、糖尿病史、高血脂史、高同型半胱氨酸血症史、吸烟史、饮酒史、卒中史、是否合并颅内海绵状血管瘤、动脉瘤、大血管病变差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 阿替普酶治疗脑梗死后出血的不同因素分析Table 2 Analysis of different factors in the treatment of cerebral hemorrhage after cerebral infarction (例数，%)

3 讨 论

静脉溶栓是目前挽救急性缺血性卒中患者生命、改善其生活质量的有效治疗方法[3]。最新一项纳入9项随机对照试验Meta分析显示， 在发病4.5 h内接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的预后良好(mRS评分≤1分)比例显著高于对照组，再次验证了静脉溶栓的有效性[5]。阿替普酶是基因重组静脉溶栓药物，与纤维蛋白的亲和力较强，结合后能特异性激活血栓中的纤溶酶原，而不影响系统性纤溶[6-8]。近年来，关于阿替普酶溶栓的时间窗、病例选择、给药量及给药途径等的研究颇多，其目的是合理应用阿替普酶，充分发挥治疗效果，减少不良反应。

本研究结果显示，溶栓后当时神经功能良好者52.81%，3个月时神经功能预后良好者79.78%，与国内张佩兰等[9]报道的溶栓结果相似。3个月时预后良好71例，预后良好组年龄低于预后不良组，溶栓前NIHSS评分显著低于预后不良组，溶栓距发病时间短于预后不良组(P<0.05)。2组性别、既往高血压史、糖尿病史、高血脂史、高同型半胱氨酸血症史、吸烟史、饮酒史、卒中史、是否合并颅内海绵状血管瘤、动脉瘤、大血管病变、心房颤动、出血差异均无统计学意义(P>0.05)。影响3个月预后的主要因素为患者年龄、溶栓治疗前NIHSS评分、溶栓距发病时间，年龄越低、溶栓前NIHSS评分越低、溶栓距发病时间越短，疗效越好，这与ECASSⅢ结果中高龄等使患者获益减小相符，而与糖尿病、既往卒中史使患者溶栓获益减小[10]不符，可能与样本量小、本研究中患者溶栓前NIHSS评分相对较低有关。本研究结果还显示，出血组溶栓前NIHSS评分高于未出血组，溶栓距发病时间长于未出血组，心房颤动发生率高于未出血组(P<0.05)，溶栓后颅内出血的主要因素为溶栓前NIHSS评分、溶栓距发病时间和心房颤动病史。

轻微的体征及迅速改善的症状作为相对禁忌证被列入美国心脏和卒中协会指南[11]和2014中国急性缺血性脑卒中诊治指南。但近年来关于轻型卒中的研究越来越多，美国跟着指南走项目的卒中登记资料研究显示，NIHSS评分 <5 分的患者在时间窗内接受阿替普酶静脉溶栓后出现包括症状性颅内出血在内的不良预后风险很低[12]。Greisenegger等[13]对澳大利亚急性缺血性登记在册的890例NIHSS≤5分的患者进行研究，结果显示阿替普酶组较对照组有良好的临床结局。本研究中NIHSS评分≤5分的42例，仅4例3个月时预后较差。也显示了NIHSS评分越低，早期接受阿替普酶静脉溶栓治疗的患者预后越好。

Mokin等[14]研究表明总体上颈内动脉闭塞，特别是颈内动脉颅内末端闭塞者，静脉溶栓3个月后预后良好(mRS评分0～2分) 患者比例不高，仅为19.2%，而此类患者进行血管内治疗似乎更能获益。本研究中存在大血管病变1例，溶栓后3个月预后不良，提示大血管病变静脉溶栓可能出现预后不良，但差异无统计学意义，考虑与本研究大血管病变例数少有关。

颅内出血是溶栓治疗后最主要且危害性最大的并发症，严重者可导致患者死亡，也是每个临床医生最关注的问题，其发生率为10.6%～46.7%[15-16]。本研究中除外死亡的2例，其余87例均在溶栓后24 h复查头颅CT或MRI，5 d内完善头颅MRI及头颈部CTA检查，总颅内出血发生率为9.19%，低于既往有关报道，可能与本研究中轻型卒中相对较多有关。出血患者均为梗死病灶内少量渗血，但并不影响预后，预后良好组中出血7例(9.86%)，预后不良组中出血1例(5.56%)，差异无统计学意义(P>0.05)。溶栓后颅内出血与未出血者溶栓前NIHSS评分、溶栓距发病时间和心房颤动病史差异有统计意义(P<0.05)。出血组中动脉瘤患者1例，但非动脉瘤破裂出血。未出血组3例动脉瘤患者溶栓后均未出现破裂，故溶栓前已知颅内微小动脉瘤是否为溶栓禁忌，有待于进一步研究。

综上所述，应用阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死患者是安全有效的，且年龄越低、溶栓前NIHSS评分越低、溶栓距发病时间越短，3个月预后越好，后期出血风险也越小；另外，溶栓前NIHSS评分、溶栓距发病时间和心房颤动病史是影响溶栓后出血的几大危险因素，但颅内出血并不影响3个月预后。

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(本文编辑：赵丽洁)

Clinical analysis of 89 cases of acute ischemic stroke who accepted rt-PA intravenous thrombolysis

WU Li-juan， LI Zhi-wen， KONG Yong-mei， LI Guo-feng， ZHAO Xue-meng， WEI Yu-qing*
(DepartmentofNeurology,theThirdHospitalofXingtaiCity,HebeiProvince，Xingtai054000，China)

Objective To evaluate the efficacy safety of intravenous thrombolysis(rt-PA), and to analysis the factors that influence the prognosis of patients. Methods The clinical data of 89 patients with acute cerebral infraction who accepted rt-PA, and the factors that affect efficacy and safety of rt-PA were retrospetively analyzed. Results There were 47 patients with favorable function outcome accounted for 52.81% after thrombolysis immediately, and 56 patients with favorable function outcome accounted for 62.92% at 7 days after thrombolysis. It has shown that the prognosis was better in the younger group than the elderly group(P<0.05), and in the lower National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS) score group than higher group before thrombolysis, and in the shorter door to needle time group than the longer group by comparing Modified Rankin Scale(mRS) score in 3 months. Compared with the group without intracranial hemorrhage，in intracranial hemorrhage group, the NIHSS score was higher，the door to needle time was longer，the rate of atrial fibrillation was higher. Conclusion It is efficacy and safety to give intravenous thrombolysis therapy with rt-PA to patients with acute cerebral infraction. The younger of the patients，the lower NIHSS score before thrombolysis，the shorter of the door to needle time indicate better prognosis after 3 months. In addition, the NIHSS score before thrombolysis，the door to needle time and atrial fibrillation were the risk factor that influence intracranial hemorrhage after thrombolysis, but intracranial hemorrhage did not affect the prognosis after 3 months.

brain infarction； tissue plasminogen activator； prognosis

2016-11-10；

2017-01-18

河北省医学科学研究重点课题(1120140236)

吴力娟(1985-)，女，河北石家庄人，河北省邢台市第三医院医师，医学硕士，从事神经内科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail:xtyuqing@126.com

R743.33

A

1007-3205(2017)04-0386-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.004