难治性结核性脑膜炎的影响因素分析

陈颜强，李军霞，张雪萍，白洪忠，郑立恒，李 雯(.河北省胸科医院神经内科,河北 石家庄 0500；.河北省胸科医院妇产科,河北 石家庄 0500；.河北省胸科医院医务处,河北 石家庄 0500；.河北省石家庄市第五医院检验科,河北 石家庄 0500；5.河北省胸科医院影像科,河北 石家庄 0500)

·论 著·

难治性结核性脑膜炎的影响因素分析

陈颜强1，李军霞1，张雪萍2，白洪忠3，郑立恒4，李 雯5*
(1.河北省胸科医院神经内科,河北 石家庄 050041；2.河北省胸科医院妇产科,河北 石家庄 050041；3.河北省胸科医院医务处,河北 石家庄 050041；4.河北省石家庄市第五医院检验科,河北 石家庄 050024；5.河北省胸科医院影像科,河北 石家庄 050041)

目的探讨难治性结核性脑膜炎的影响因素。方法将99例结核性脑膜炎患者分为普通结核性脑膜炎组和难治性结核性脑膜炎组，对2组患者的临床特点、脑脊液指标、影像学分型、抗结核药物方案、激素应用、椎管注药等方面进行分析。结果难治组病程>3个月、院外抗结核药物、弱方案、脑膜强化比例高于普通组，初治强四化比例低于普通组，脑脊液白细胞数高于普通组，脑脊液氯、腺苷脱氨酶水平低于普通组(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示,院前抗结核治疗、氯化物<120 mmol/L、治疗方案是结核性脑膜炎的影响因素。结论脑脊液低氯是难治性结核性脑膜炎的预测因素，抗结核方案的强弱对结核性脑膜炎预后有很大影响。

结核，脑膜；影响因素分析；治疗结果

结核性脑膜炎是由结核杆菌引起的中枢神经系统感染性疾病,是结核病最严重的类型之一，结核性脑膜炎是结核病死亡的最主要原因[1-2]。结核性脑膜炎患者给予同样的抗结核方案，有些患者治疗效果很好，而有些患者出现病情波动、进展甚至死亡，后者称为难治性结核性脑膜炎。本研究通过分析99例结核性脑膜炎患者的治疗经过，寻找难治性结核性脑膜炎的影响因素，旨在为提高结核性脑膜炎的治疗效果提供科学依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年5月—2015年5月河北省胸科医院神经科、结核科住院的结核性脑膜炎患者99例。所有患者入院后均进行头颅磁共振平扫、强化检查，反复脑脊液检查。结核性脑膜炎的入选标准：①中枢神经系统感染的证据包括颅内压>180 mmH2O，脑脊液白细胞数>5×106/L，糖<2.25 mmol/L，氯化物<120 mmol/L，蛋白>0.5 g/L；②活动性肺结核、肺外结核的证据包括结核菌培养、涂片、病理发现结核感染；③脑脊液发现结核证据包括结核菌培养阳性、各种脑脊液抗酸染色发现抗酸杆菌、脑脊液结核分枝杆菌-DNA阳性；④排除化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、真菌性脑膜炎、寄生虫颅内感染、肿瘤、脱髓鞘疾病、自身免疫病等，治疗随访未满1个月者。需至少满足3条标准。

本研究共收集病例134例，排除5例结核性脑膜炎，30例因住院时间短、转院、死亡未完成调查，合格结核性脑膜炎患者99例,男性 49例，女性50例，年龄12～77岁，平均(37.78±17.90)岁，根据治疗效果分为难治性结核性脑膜炎组(难治组)30例和普通结核性脑膜炎组(普通组)69例。难治组：经规范抗结核方案治疗1个月以上病情不稳定，包括临床症状无改善、脑脊液指标异常波动、影像学病变进展；其他病例为普通组。

住院时间30～155 d，平均(55.09±18.77) d，费用1.156～14.329万元，平均(4.560±3.022)万元。就诊时病程3 d～2年，病程<1个月29例，1～3个月31例，>3个月39例；2组结核性脑膜炎患者发病1个月内到我院就诊的仅1/3左右(普通组33.33%，难治组20.00%)，发病6个月以上就诊的仍有1/3左右(普通组24.63%，难治组30.00%)。

2组患者含结核性脑膜炎57例，结核性脑膜脑炎18例，脑实质结核24例；合并血行播散型肺结核33例，继发性肺结核31例，结核性浆膜炎26例，脊柱结核12例，其他部位结核11例。脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)指标异常 87例；颅内压高 44例；细胞数1～2 603×106/L，升高 77例；蛋白0.08～3.38 mmol/L，升高69例；糖0.18～5.5 mmol/L，降低40例；氯化物96～127.8 mmol/L，降低 60例；腺苷脱氨酶(adenosine deamianse,ADA)0～23 U/L，升高39例。

1.2 观察指标 患者的性别、年龄、既往病史(糖尿病、自身免疫病等)、院前激素应用情况、院前抗结核方案治疗情况、住院时间、住院费用等，就诊时病程；临床特点调查患者发热、脑膜刺激征情况，CSF指标如颅内压、细胞数、糖、氯化物、蛋白、ADA、细胞学、抗酸染色、结核菌培养加药物敏感试验、结核分枝杆菌-DNA等。颅外结核分为肺结核和其他部位结核：肺结核分为Ⅱ型粟粒型肺结核、Ⅲ型浸润型肺结核、Ⅳ型慢性纤维空洞型肺结核、Ⅴ型结核性胸膜炎；肺外结核分为脊柱结核、肾结核、淋巴结结核、骨关节结核。影像学分型[3]为脑膜强化、脑实质结核、阴性型；抗结核药物方案分类：强四化方案(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、对氨基水杨酸中的4种及以上联合)、复治方案(抗结核方案增加对氨基水杨酸、喹诺酮、氨基糖苷类等2种以上)、弱方案(抗结核药物应用3种及以下)。激素应用分为地塞米松静脉滴注>10 mg/d、<10 mg/d；鞘内注射分为频率>2次/周、<2次/周。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件包进行数据分析。计量资料组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；危险因素分析采用多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组各指标比较 难治组病程>3个月、院外抗结核药物、弱方案、脑膜强化比例高于普通组，初治强四化比例低于普通组，CSF白细胞数高于普通组，CSF液氯、ADA水平低于普通组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组其余指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较Table 1 Patients' general data between two groups

2.2 Logistic多因素回归分析 以结核性脑膜炎(普通型=0，难治型=1)为因变量,以病程分类(<1个月=0，1～3个月=1，>3个月=2)、院前抗结核(否=0，是=1)、是否合并自身免疫病(否=0，是=1)、头颅MRI(脑膜强化=0，脑实质强化=1，脑膜脑炎=2，阴性=3)、细胞数>5×106/L(否=0，是=1), 蛋白>0.5 g/L(否=0，是=1),糖<2.25 mmol/L(否=0，是=1),氯化物<120 mmol/L(否=0，是=1),ADA>5 U/L(否=0，是=1)、治疗方案分类(弱方案=0，强四化方案=1)、激素应用(否=0，是=1),鞘内注射>2次/周(否=0，是=1)为自变量,进行Logistic回归分析,结果显示院前抗结核治疗、氯化物<120 mmol/L、治疗方案是结核性脑膜炎的影响因素，见表2。

表2 普通型结核性脑膜炎与难治性结核性脑膜炎危险因素的Logistic多因素分析Table 2 Multiple Logistic regression analysis of the influence factors between ordinary tuberculous meningitis group and refractory tuberculous meningitis group

3 讨 论

结核性脑膜炎是一种严重的中枢神经系统结核菌感染引起的慢性炎症，对脑组织损伤严重，治疗周期长，治疗手段复杂。本研究有30例患者明确诊断结核性脑膜炎后因为费用高、疾病严重、死亡等原因在住院10 d内自动出院。目前结核性脑膜炎全程规范治疗仍是家庭、社会的重要负担，因此采取有效治疗措施降低患者住院费用，制定统一的结核性脑膜炎诊治规范，是各级医疗卫生机构、行政机关亟待解决的问题。

本研究2组患者病程、症状差异无统计学意义，病程角度看，2组结核性脑膜炎患者发病1个月内到我院就诊的仅1/3左右(普通组33.33%，难治组20.00%)，提示结核性脑膜炎发病的早期诊断早期治疗者很少[4]；发病6个月以上就诊的仍有1/3左右(普通组24.63%，难治组30.00%)，延误就诊必定增加结核性脑膜炎诊治的难度和费用，分析原因可能是大众对结核性脑膜炎的认识不足，其次为结核性脑膜炎的症状不典型，本研究患者表现为典型脑膜刺激征者不足1/2(普通组50.72%，难治组43.33%)。另外，结核性脑膜炎早期诊断困难[5]。有研究显示CSF抗酸染色检测结核杆菌的阳性率为15%，结核菌培养阳性率仅为6.7%[6]，而后者耗时长，导致病情延误，因此临床医生要提高结核性脑膜炎的诊断意识，怀疑结核性脑膜炎时，可以试验性治疗[7]，避免延误诊治。

结核性脑膜炎患者院前用药分析发现，难治性结核性脑膜炎患者院前抗结核治疗的概率高，分析原因：①本研究患者多由基层医院或其他综合性医院转来，大多数医务人员对结核性脑膜炎的认识不足，抗结核方案不规范可能造成难治性结核性脑膜炎；②本研究没有对患者院前抗结核药物的剂量强度进一步分析，以后研究应予弥补。

治疗结核的药物很多，通常按照杀菌作用与抑菌作用将抗结核药物分为杀菌药和抑菌药，杀菌药又分为全效杀菌药和半效杀菌药，经过近50年探索，联合用药确定为我国的化疗原则[8]。联合用药一般主张强化阶段选用3种及以上药物联合方案治疗，病情重者可选用四联或五联方案治疗[9-11]，既能发挥药物的联合作用又能减少耐药性的产生。本研究结果发现，早期联合应用强四化抗结核方案是结核性脑膜炎良好预后的重要因素，难治性结核性脑膜炎患者弱抗结核方案的比率高，分析原因多是出现药物不良反应，如肝损伤、粒细胞减少、皮疹等，以及患者身体状况差。因此，对结核性脑膜炎患者在应用抗结核方案时尽量应用强四化抗结核方案，以及在抗结核的同时积极预防药物不良反应并给予支持治疗，不要等到出现药物不良反应时再减弱方案补救，容易导致难治性结核性脑膜炎的出现。

对于CSF氯化物这个问题需要重视，CSF氯化物是保持CSF渗透压的重要因素，与蛋白含量有一定关系，当CSF中蛋白含量增高，氯化物可降低；结核性脑膜炎时CSF氯化物和糖的降低被认为是诊断结核性脑膜炎的重要依据[12-13]。韩雄等[14]研究发现，结核性脑膜炎患者氯化物降低发生率为72.1%,CSF生化异常项目越多,其临床症状越严重,但与预后无明显相关性。本研究60例(60.6%)患者CSF氯化物降低，难治组CSF氯化物低于普通组，提示CSF氯化物越低，治疗越困难，预后越差。难治性结核性脑膜炎时氯化物降低更明显，可能是抗利尿激素分泌不良造成的血清氯浓度降低所致，也可能与持续脑膜刺激症引起频繁呕吐导致血氯下降有关。

综上所述，结核性脑膜炎治疗周期长，治疗成本大，早期诊断困难，根据结核性脑膜炎治疗效果的影响因素，脑脊液低氯是难治性结核性脑膜炎的预测因素，抗结核方案的强弱对结核性脑膜炎预后有很大影响。

[1] Zielonka TM. Epidemiological situation of tuberculosis in the world based on a report of the World Health Organization 2013[J]. Przegl Epidemiol，2015，69(4):687-691，837-840.

[2] Ho Dang Trung N,Le Thi Phuong T,Wolbers M,et al. Aetiologies of central nervous system infection in Viet Nam:a prospective provincial hospital-based descriptive surveillance study[J]. PLoS One，2012，7(5):e37825.

[3] 袁爱梅,徐鹏,尹建华.结核性脑膜炎各期磁共振表现及分析[J].中国医药导报，2008，5(33)：73-74.

[4] 邹月丽.结核性脑膜炎早期诊断的相关性研究[D].石家庄:河北医科大学,2015.

[5] 崔会娟,何俊瑛；脑脊液检测诊断结核性脑膜炎[J].河北医科大学学报,2006,27(5):498-500.

[6] 何红彦,郑立恒,李军霞,等.脑脊液细胞学与改良抗酸染色在结核性脑膜炎早期诊断中的价值探讨[J].河北医科大学学报,2015,36(11):1250-1253.

[7] 何红彦,邵艳新,殷智晔,等.结核性脑膜炎临床特点观察与治疗分析[J].河北医科大学学报,2015,36(8):878-880.

[8] 高官聚,李登瑞.实用结核病学[M].石家庄：河北人民出版社，2004：249-252.

[9] 张春晓,张崇,曹建玺,等.莫西沙星与抗结核药物联用综合治疗难治性结核性脑膜炎的疗效[J].中国老年学杂志,2015,35(8):2085-2086.

[10] 白英姝.利奈唑胺治疗结核性脑膜炎的效果研究[J].中国卫生标准管理,2016,7(5):67-68.

[11] 吴福蓉,唐神结,肖和平.高剂量异烟肼与延长强化期对结核性脑膜炎的疗效研究[J].中华医院感染学杂志,2012,22(6):1259-1261.

[12] 郭章宝,于淼,付佩彩,等.新型隐球菌性脑膜炎与结核性脑膜炎患者的脑脊液比较分析[J].神经损伤与功能重建,2012,7(6):457-458.

[13] 张峰,郭洪志.脑脊液与血浆的蛋白、糖、氯化物不同比值鉴别诊断结核性脑膜炎与病毒性脑膜炎的意义[J].临床神经病学杂志,2011,24(1):18-20.

[14] 韩雄,李森,索爱琴.脑脊液生化异常与结核性脑膜炎患者病情的关系[J].中国临床神经科学,2004,12(4):381-384.

(本文编辑：赵丽洁)

Analysis of influencing factors of refractory tuberculous meningitis

CHEN Yan-qiang1, LI Jun-xia1, ZHANG Xue-ping2, BAI Hong-zhong3, ZHENG Li-heng4, LI Wen5*
(1.DepartmentofNeurology,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China; 2.DepartmentofObstetricsandGynecology,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China; 3.DepartmentofMedical,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China; 4.DepartmentofClinicalLaboratory,theFifthHospitalofShijiazhuangCity,HebeiProvince,Shijiazhuang050024，China; 5.DepartmentofMedicalImaging,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China)

Objective To investigate the influencing factors of refractory tuberculous meningitis. Methods Ninety-nine patients with tuberculous meningitis were divided into ordinary tuberculous meningitis group and refractory tuberculous meningitis group. The clinical features, cerebrospinal fluid index, image credits, anti-tuberculosis drugs, hormone application and vertebral canal injection medicin were analyzed of 2 groups. Results Univariate analysis showed that disease progression(>3 months), applied anti-tuberculosis drugs outside the hospital, difference of anti-tuberculosis program, cerebrospinal fluid indicators(number of cells, chlorine value, adenosine deamianse), meninges strengthening in the 2 groups of patients were significantly different(P<0.05). The results of Logistic regression analysis showed that pre-hospital anti-tuberculosis treatment and chloride<120 mmol/L, anti-tuberculosis program were the influencing factors of tuberculous meningitis. Conclusion Low chlorine of cerebrospinal fluid is an independent predictor of refractory tuberculous meningitis, the strength of the chemotherapy scheme has a great influence on tuberculous meningitis.

tuberculosis, meningeal； root cause analysis； treatment outcome

2016-11-21；

2016-12-14

河北省医学科学研究重点课题(20150139)

陈颜强(1976-)，男，河北元氏人，河北省胸科医院副主任医师，医学硕士，从事神经内科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail:chenyanqiang497@126.com.

R529.3

A

1007-3205(2017)04-0378-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.002