辛伐他汀对血液透析患者血浆组织因子和组织因子途径抑制物的影响

姚 律，郝 丽，郭长策，丁士新(1.安徽医科大学第二附属医院肾内科，安徽 合肥 30601；.中国人民解放军海军安庆医院肾内科，安徽 安庆 46003)

·论 著·

辛伐他汀对血液透析患者血浆组织因子和组织因子途径抑制物的影响

姚 律1,2，郝 丽1*，郭长策2，丁士新2
(1.安徽医科大学第二附属医院肾内科，安徽 合肥 230601；2.中国人民解放军海军安庆医院肾内科，安徽 安庆 246003)

目的观察辛伐他汀对血液透析患者血浆组织因子血浆组织因子(tissue factor,TF)和组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)的影响，探讨辛伐他汀在血液透析患者治疗中的应用价值。方法选择行血液透析治疗的慢性肾功能不全患者90例，依据随机数字法分为常规治疗组和辛伐他汀组，并选取同期体检的50例健康人群作为对照组，比较治疗前后TF、TFPI水平及血脂水平[三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)]变化。结果肾功能不全患者TF和TFPI水平明显高于对照组(P<0.05)。治疗后辛伐他汀组和常规治疗组TF水平明显低于治疗前，TFPI水平明显高于治疗前，辛伐他汀组TF和TPPI水平低于常规治疗组(P<0.05), 辛伐他汀组和常规治疗组TG、TC、LDL-C明显低于治疗前，HDL-C明显高于治疗前，辛伐他汀组TG、TC、LDL-C明显低于常规治疗组，HDL-C明显高于常规治疗组(P<0.05)，2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。Pearson相关性分析表明，TF、TPPI水平与TG、TC、HDL-C、LDL-C均无相关性(P>0.05)。结论20 mg辛伐他汀治疗维持性血液透析患者，能够降低TF、升高TFPI，对于纠正血液透析患者凝血功能紊乱具有重要意义。

肾功能不全；肾透析；辛伐他汀；凝血致活酶

慢性肾脏疾病是心血管疾病的独立危险因素，该病的有效治疗是降低心血管疾病发病率的有效手段[1]。研究证实，肾脏疾病的发生发展中多伴有纤溶系统、凝血系统和抗凝机制异常，并对疾病进展和预后具有显著影响[2]。目前，临床多采用维持性血液透析治疗肾脏疾病，但血液透析能够加剧凝血和纤溶系统异常[3]。因此，在患者血液透析治疗中应用药物调节患者凝血功能紊乱，对于改善肾脏疾病患者预后具有重要价值。辛伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，具有调节脂代谢、抗氧化和抗炎等作用[4]。赵鹤龄等[5]在脓毒症大鼠模型试验中发现辛伐他汀预处理具有降低血浆组织因子(tissue factor,TF)水平，提高组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)表达水平，改善患者凝血功能紊乱的作用。但辛伐他汀是否能够调节血液透析患者凝血功能紊乱尚无文献报道。本研究采用辛伐他汀治疗血液透析患者，观察患者TF和TFPI变化，旨在评价辛伐他汀在血液透析患者凝血功能调节中的作用，以期为临床用药方案选择提供理论依据。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月—2016年1月期间安徽医科大学第二附属医院血透中心收治的进行血液透析的慢性肾功能不全患者90例。依据随机数字表法将90例患者分为辛伐他汀组和常规治疗组各45例。辛伐他汀组男性25例，女性20例，年龄40～68岁，平均(56.1±10.9)岁；透析时间(15.8±10.2)个月；原发病：慢性肾小球肾炎16例，高血压肾病16例，马兜铃酸肾病5例，糖尿病肾病6例，慢性肾盂肾炎2例。常规治疗组男性21例，女性24例，年龄41～69岁，平均(56.3±10.1)岁；透析时间(15.2±10.1)个月；原发病：慢性肾小球肾炎17例，高血压肾病11例，马兜铃酸肾病7例，糖尿病肾病8例，慢性肾盂肾炎2例。另选取同期体检的50例健康人群作为对照组，男性26例，女性24例，年龄40～69岁，平均(56.3±11.1)岁。3组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，辛伐他汀组和常规治疗组透析时间和原发病差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书，符合相关要求。

肾功能不全患者纳入标准：①肾功能不全5期患者；②病情稳定，符合血液透析标准，且透析时间持续3个月患者；③每周顺利完成2～3次规律透析，且透析后均达到干体质量患者；④血液透析前未使用他汀类药物治疗的患者。排除标准：①具有明显感染症状者；②合并严重营养不良者；③近1月内使用华法林、潘生丁和阿司匹林等影响患者血小板功能和凝血系统药物者；④合并恶性肿瘤者；⑤有外伤史或外科手术史者；⑥合并心脑血管疾病者；⑦妊娠期妇女。

1.2 方法 所有患者均进行常规维持性血液透析治疗，每周进行2～3次规律性血液透析，4 h/次，透析期间维持低蛋白饮食，服用控制血压、改善贫血和调节磷钙代谢等常规药物。血液透析过程中使用低分子肝素钠作为抗凝剂，选用江苏万邦生化医药股份有限公司生产的产品，规格2 500 U/支，粉剂；用生理盐水(20 mL)进行稀释， 一次注入，控制剂量范围每次50～100 U/kg，透析时肝素用量不再添加。辛伐他汀组在常规治疗基础上口服辛伐他汀片(默沙东制药有限公司) 20 mg治疗，1次/d，持续3个月。

1.3 观察指标 在治疗前和治疗3个月时，于清晨空腹状态下取静脉血2 mL，置于枸橼酸钠抗凝管中，3 000 r/min，离心10 min，置于-70 ℃冰箱保存，用于TF和TFPI水平测定，血浆于20 ℃室温下自然解冻，采用酶联免疫吸附法测定TF和TFPI，试验操作按照试剂盒(大连泛邦生物有限公司)说明书进行。同时取血应用西门子2400全自动生化分析仪测定血脂水平，包括三酰甘油(triglyceride，TG) 、总胆固醇(total cholesterol，TC) 、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。并记录2组的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性采用Pearson相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 慢性肾功能不全患者与对照组TF和TFPI水平比较 肾功能不全患者TF和TFPI水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 肾功能不全患者与对照组TF和TFPI水平比较 Table 1 Comparasion of TF and TFPI level in chronic renal failure patients and healthy people ±s)

2.2 辛伐他汀组与常规治疗组透析前后TF和TFPI水平比较 治疗前辛伐他汀组与常规治疗组TF和TFPI水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后辛伐他汀组和常规治疗组TF水平明显低于治疗前，TFPI水平明显高于治疗前，辛伐他汀组TF和TPPI水平低于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 辛伐他汀组与常规治疗组透析前后TF和TFPI水平比较 Table 2 Comparasion of TF and TFPI level in simvastatin treatment group and conventional treatment group before and after treatment (n=45，±s)

2.3 辛伐他汀组与常规治疗组透析前后血脂水平比较 治疗前辛伐他汀组与常规治疗组血脂各项指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后辛伐他汀组和常规治疗组TG、TC、LDL-C明显低于治疗前，HDL-C明显高于治疗前，辛伐他汀组TG、TC、LDL-C明显低于常规治疗组，HDL-C明显高于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 辛伐他汀组与常规治疗组透析前后血脂水平比较 Table 3 Lipids index comparasion in simvastatin treatment group and conventional treatment group before and after treatment (n=45，±s，mmol/L)

2.4 辛伐他汀组与常规治疗组不良反应比较 辛伐他汀组出现腹部不适1例，肌痛1例，肌无力1例，服药2个月后出现记忆损伤1例，停药后均有所好转，不良反应发生率为8.89%(4/45)；常规治疗组出现恶心呕吐2例，发热1例，腹部不适1例，头痛头晕1例，不良反应发生率为11.11%(5/45)。2组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.123，P=0.725)。

2.5 血脂与TF和TFPI水平相关性分析Pearson相关性分析表明，TF、TPPI水平与TG、TC、HDL-C、LDL-C均无相关性(P>0.05)，见表4。

表4 血脂与TF和TFPI水平Pearson相关性分析Table 4 Pearson correlation analysis between blood lipids level and activity of TF and TFPI

3 讨 论

肾功能不全是指由各种原因引起肾小球损伤，导致身体代谢、水电解质和酸碱平衡等多方面失衡的临床综合症候群[6]。初步调查显示，慢性肾功能不全在我国40岁以上人群中发病率为8%～9%，肾衰竭为1%～10%[7]，并随着我国生活水平和环境的变化而逐年升高，对我国人民生命健康产生严重威胁。目前，临床采用维持性血液透析治疗慢性肾功能不全，但维持性血液透析会加剧患者凝血功能紊乱，并引发失衡综合征、心律失常、发热和肌肉痉挛等一系列并发症，甚至导致患者死亡，严重影响患者预后[8]。因此，选择有效药物改善血液透析患者凝血功能紊乱，降低透析相关并发症发生率，对于提高血液透析患者存活率、改善预后具有重要意义。

慢性肾功能不全患者伴有凝血功能紊乱，存在出血倾向的同时保持高凝状态，其中出血倾向是由血小板功能障碍引起，可能引起牙龈和鼻出血、紫癜、皮下淤斑等症状，严重者出现胃肠出血、血性心包炎等症状，高凝状态是由凝血因子水平异常和血管内皮损伤引起[9]，患者体内抗凝血作用减弱会引发血栓，故纠正肾功能不全患者体内凝血功能紊乱有助于降低血液系统并发症发生率，提高患者生活质量。TF和TFPI是维持机体凝血功能正常的重要因子，其中，TF启动外源性凝血途径，而由微血管内皮合成的TFPI是重要的天然抗凝剂，通过形成TFPI-FⅩa和FⅩa-TFPI-FⅦa-TF复合物抑制TF和FⅩa的水平，从而发挥抑制外源性凝血的作用[10-11]。本研究结果显示肾功能不全患者血浆TF和TFPI水平明显高于对照组。与Chang等[12]和Eroglu等[13]研究结果一致。正常情况下，血液接触的细胞并不产生TF，但肾衰竭患者伴有肾脏局部和全身血管内皮损伤，当单核细胞或血管内皮细胞受到免疫复合物、细菌内毒素、肿瘤坏死因子α或补体5a等刺激时，活化的内皮细胞或巨噬细胞表达TF增加，TF与血液接触后，在钙离子的参与下启动外源性凝血途径，引起局部凝血和纤溶系统活化，使得肾脏处于高凝状态，肾脏损伤加重，肾衰竭进一步发展。同时，血管内皮损伤时TF与TFPI的结合能力降低，导致TFPI水平升高。另外，TF水平升高引起一系列的代偿反应，也是引起肾功能不全患者TFPI水平增加的重要原因之一。

血液透析是治疗肾功能不全的有效方案，能够有效纠正患者高钾血症、氮质血症、酸中毒和水潴留，帮助患者度过少尿期，并缩短病程、提高疗效。但郭志伯等[14]发现尿毒症患者体内存在高凝继发纤溶亢进的状态，透析尤其是腹膜透析可加剧这种紊乱。本研究结果显示，行血液透析的肾功能不全患者治疗后TF水平明显低于治疗前，TFPI水平明显高于治疗前。这可能与血液透析时使用的肝素与TFPI结合，抑制凝血酶有关。另外，本研究透析所用设备为Nipro 130A双醋酸膜透析器，该透析器膜面积为1.2 m2,而较大分子量的TF难以在透析过程中清除，从而导致血液透析患者血浆TF水平升高；患者透析后平均动脉压、舒张压下降是TF水平和TFPI水平变化的重要原因；TFPI与TF是具有拮抗作用的凝血因子，TFPI的升高会拮抗TF水平，反之亦然。对于血液透析引起的凝血功能紊乱，他汀类药物具有一定的改善作用。Scheffer等[15]发现他汀类药物能够降低TFPI的水平，血液透析患者透析治疗中服用辛伐他汀，TF水平和TFPI水平变化程度较未服用辛伐他汀患者低，说明短期服用辛伐他汀能够缓解肾功能不全患者凝血系统紊乱；但随后的相关性分析表明TF和TFPI的水平变化与血脂水平无相关性，说明辛伐他汀缓解凝血的系统紊乱功能要早于对血脂的调节作用。辛伐他汀纠正血液透析患者凝血功能紊乱机制以及是否获益于患者血脂水平改善还有待于进一步研究。本研究结果显示，辛伐他汀组不良反应发生率与常规治疗组比较差异无统计学意义，说明维持性血液透析患者透析期间服用辛伐他汀是安全的。

总之，慢性肾功能不全患者均伴有TF和TFPI水平的异常，提示外源性凝血系统在肾功能不全患者疾病发生和发展中具有重要作用。而血液透析治疗会使得这种凝血系统异常加剧。患者血液透析中服用辛伐他汀药物能够缓解这种凝血系统异常加剧，但这一缓解作用并不依赖于患者血脂水平的改善。另外，患者血液透析中服用辛伐他汀不良反应发生率低，安全性良好，可作为临床纠正血液透析患者凝血功能紊乱的一种有效途径。但是，本研究试验结果还有待于扩大样本量加以证实。

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(本文编辑：赵丽洁)

Effect of simvastatin on plasma tissue factor and tissue factor pathway inhibitor in hemodialysis patients

YAO Lv1,2, HAO Li1*, GUO Chang-ce2, DING Shi-xin2
(1.DepartmentofInternalMedicine，theSecondHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China；2.DepartmentofInternalMedicine,thePLANavyAnqingHospital,AnhuiProvince,Anqing246003,China)

Objective To observe the effect of simvastatin on plasma tissue factor and tissue factor pathway inhibitor in hemodialysis patients,and to explore the value of simvastatin in the treatment of hemodialysis patients. Methods Ninety cases of chronic renal failure patients with hemodialysis treatment were randomly divided into conventional treatment group and simvastatin treatment group, and 50 cases healthy people received in the same period as control group. Plasma tissue factor(TF), tissue factor pathway inhibitor(TFPI) activity and blood lipid level triglyceride(TG), total cholesterol(TC), high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and low density lipoprotein cholesterol(LDL-C) changes before and after treatment were compared. Results TF and TFPI activity in chronic renal failure patients were significantly higher than those in control group(P<0.05) . TF levels after treatment in two groups were significant lower than before, and TFPI levels were significant higher than before,but TF and TFPI activity in simvastatin treatment group was significantly lower than conventional treatment group(P<0.05). TG, TC and LDL-C in two groups after treatment were significantly lower than before, HDL-C was higher than before,TG, TC and LDL-C in the simvastatin treatment group were significantly lower than those in conventional treatment group, and the HDL-C was significantly higher than that in conventional treatment group(P<0.05), there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05). Pearson correlation analysis showed that TF and TPPI levels were not correlated with TG, TC, HDL-C and LDL-C(P>0.05). Conclusion 20 mg simvastatin treatment in maintenance hemodialysis patients can reduce the tissue factor activity, increase tissue factor pathway inhibitor level, which was important for correcting coagulation disorders in hemodialysis patients.

renal insufficiency； renal dialysis； simvastatin; thromboplastin

2016-03-22；

2016-04-08

姚律(1985-)，男，安徽安庆人，中国人民解放军海

R459.5

A

1007-3205(2017)04-0390-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.005

军安庆医院医师，安徽医科大学医学硕士研究生，从事慢性肾脏疾病诊治研究。

*通讯作者