不同剂量伊班膦酸对脊柱手术后骨愈合效果的临床研究

杨建博，李鹏飞，靳宪辉，白平章，贾 楠，张庆胜(哈励逊国际和平医院骨病科，河北 衡水 053000)

·论 著·

不同剂量伊班膦酸对脊柱手术后骨愈合效果的临床研究

杨建博，李鹏飞*，靳宪辉，白平章，贾 楠，张庆胜
(哈励逊国际和平医院骨病科，河北 衡水 053000)

目的探讨不同剂量伊班膦酸对腰椎后路植骨融合术后椎间融合效果的影响。方法选择行腰后路椎间植骨融合术的腰椎病患者106例，均行后路椎板减压、椎弓根螺钉固定、椎间植骨融合术。依据术后是否应用伊班膦酸钠辅助治疗分为试验组和对照组，试验组依据伊班膦酸的剂量分为试验A组和试验B组。试验A组35例术后每3个月应用伊班膦酸钠2 mg缓慢静脉滴注，试验B组35例术后每3个月应用伊班膦酸钠4 mg缓慢静脉滴注，对照组36例术后不应用任何双膦酸盐类药物。所有患者术前、术后及随访时均行X线、CT扫描及骨密度测量，比较3组临床评分、融合率、椎间高度丢失、骨密度情况。结果随访时，试验A组和试验B组Oswestry功能障碍指数(Oswestry dability index,ODI)评分、腰痛症状视觉模拟疼痛评分法(visual analogue scale,VAS)评分明显低于对照组(P<0.05)，3组下肢疼痛症状VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。试验A组和试验B组椎间融合率高于对照组，试验B组椎间融合率高于试验A组(P<0.05)。试验A组和试验B组椎间隙高度丢失小于对照组(P<0.05)。试验A组和试验B组腰椎骨密度和左股骨粗隆间骨密度明显高于治疗前，且高于对照组(P<0.05)。结论应用伊班膦酸可促进腰椎术后椎间融合，并有利于改善骨质疏松性腰痛症状；药理学效果与剂量相关。

脊柱融合术；腰椎；骨移植；伊班膦酸

随着社会老龄化的日益加重，退行性腰椎疾患包括椎管狭窄、椎间盘突出、腰椎不稳频发，腰后路椎板减压、植骨融合、内固定手术在临床治疗中应用日益广泛。通过手术达到满意减压的同时，亦需恢复并保持椎间隙高度、重建前柱应力载荷、稳定退变椎间隙[1]。术后椎间获得满意融合并防止植骨吸收及高度丢失是植骨融合疗效的基本要求[2]。双膦酸盐类药物——伊班膦酸广泛应用于老年骨质疏松的预防和治疗[3]，但不同剂量伊班膦酸对于老年患者椎间植骨融合术后的影响尚存争议。本研究旨在观察老年患者腰椎植骨融合手术后应用伊班膦酸治疗骨质疏松、促进成骨作用及其对植骨融合效果的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年7月—2011年7月哈励逊国际和平医院骨病科收治的行腰后路椎间植骨融合术的腰椎病患者106例。入选标准[3]：①老年患者，年龄≥60岁；②临床诊断为腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症、腰椎滑脱、退行性侧弯；③行腰后路椎板减压植骨融合内固定手术治疗。排除标准：存在糖尿病，严重心、肝、肺、脑疾病，精神障碍以及不能够配合术后管理的患者。临床表现主要为腰部疼痛、无力，下肢憋胀、麻木，行走困难等。依据术后是否应用伊班膦酸钠辅助治疗分为试验组和对照组，试验组依据伊班膦酸的剂量分为试验A组和试验B组。试验A组35例，男性15例，女性20例；年龄60～73岁，中位年龄66.3岁；病程1～8年；椎管狭窄19例，椎间盘突出16例。试验B组35例，男性16例，女性19例；年龄62～75岁，中位年龄65.9岁；病程2～7年；椎管狭窄18例，椎间盘突出9例，腰椎滑脱6例，腰椎退行性侧弯2例。对照组36例，男性15例，女性21例；年龄63～72岁，中位年龄66.9岁；病程1～9年；椎管狭窄18例，椎间盘突出11例，腰椎滑脱4例，腰椎退行性侧弯3例。3组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经哈励逊国际和平医院伦理委员会批准。

1.2 治疗

1.2.1 手术方法 于全身麻醉下进行手术，取俯卧位，采用腰后正中入路。术中分别行全椎板切除减压、松解神经根、取出退变髓核、处理终板、椎间植骨、置入椎间融合器、于病变节段上下椎体植入椎弓根钉各2枚。加压锁紧椎弓根钉棒系统。手术均由同一术者完成。术后24～48 h拔除引流,术后1周鼓励患者佩戴支具坐起并逐步下地活动，术后12～14 d拆线出院。

1.2.2 用药方法 试验组A组术后每3个月应用伊班膦酸钠2 mg缓慢静脉滴注，时间120 min，疗程24个月；试验B组术后每3个月应用伊班膦酸钠4 mg缓慢静脉滴注，时间120 min，疗程24个月；对照组术后不应用任何双膦酸盐类药物。所有患者均遵循试验用药规则，无中途拒绝用药或退出者。

1.3 观测指标 ①患者术前及术后腰痛症状和下肢疼痛症状采用视觉模拟疼痛评分法(visual analogue scale,VAS)。VAS评分标准：0分为无痛；1～3分为能忍受的轻微疼痛；4～6分为能忍受的疼痛，但影响失眠；7～10分为难以忍受的疼痛，疼痛和失眠均受到影响。分别于治疗前、治疗后1周、治疗后3个月、治疗后6个月各检查1次。同时术前术后腰部功能采用Oswestry功能障碍指数(Oswestry dability index,ODI)进行评估[4]。②由专人进行影像学资料收集、测量并统计，选择标准X线侧位片测量椎间高度[应用Abode Photoshop CS4(Abode Systems,Inc.US)软件测量椎间高度，腰椎间隙高度测量取椎体间隙前、中、后高度的平均值[5]]并评估椎弓根钉棒系统情况；X线正侧位、CT矢状位及冠状位观察椎间融合情况。③定期随访。

1.4 临床评价标准 判断融合标准为X线显示植骨块和椎体之间无明显颗粒样透光区域；CT扫描显示融合器旁边有新生骨及骨桥形成、融合器内部生产骨小梁为满意融合；融合器内骨密度增加、终板硬化加重、植骨块和椎体之间骨质吸收为未融合[5]。通过比较患者术前、术后及随访时腰椎正侧位X线片，评估椎弓根钉棒系统情况，计算断钉、脱钉、断棒发生率。测量骨密度应用双能X光骨密度仪(OSTEOCORE,Medilink,Inc.France)。检查患者治疗前和治疗3、6、12、24个月后腰椎1～4及左股骨粗隆间的骨密度。

1.5 实验室检查项目 患者治疗前和治疗3、6、12、24个月后清晨(7:00-8:00)空腹抽血。对比血钙、血磷、碱性磷酸酶(alkaline phosphates,ALP)、Ⅰ型胶原C末端肽(C-terminaltelopep-tidesoftypeIcollagen，CTX)、血肌酐及血清骨钙素(osteocalcin,OC)的变化。采用酶联免疫法检测CTX(试剂盒为上海酶联生物科技有限公司产品，中国)；血钙、血磷、血肌酐、ALP采用生化分析法测定，应用BS-200 全自动生化仪(迈瑞医疗器械有限公司产品，中国)。应用全自动电化学发光免疫分析仪(COBAS E 411，罗氏诊断产品有限公司产品，上海，中国)。采用电化学发光免疫分析法来测定OC。

1.6 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用单因素方差分析、q检验、配对t检验。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床评估 术前3组ODI评分、腰痛症状VAS评分、下肢疼痛症状VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。随访时，试验A组和试验B组ODI评分、腰痛症状VAS评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验A组和试验B组间ODI评分、腰痛症状VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)；3组下肢疼痛症状VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组ODI评分、VAS评分比较Table 1 Comparison of ODI and VAS score among 3 groups ±s，分)

*P<0.05与对照组比较(q检验)

2.2 融合情况评估 术后24个月随访时试验A组和试验B组融合率均高于对照组，试验B组融合率高于试验A组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 3组融合率比较Table 2 Comparison of fusion rate among 3 groups (例数，%)

*P<0.05与对照组比较 #P<0.05与试验A组比较(χ2检验)

2.3 椎间隙高度测量 3组椎间隙高度丢失差异有统计学意义(P<0.05)，试验A组和试验B组椎间隙高度丢失小于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 3组椎间隙高度比较Table 3 Comparison of intervertebral height among 3 groups ±s，mm)

*P<0.05与对照组比较(q检验)

2.4 骨密度检测 治疗前，3组腰椎骨密度和左股骨粗隆间骨密度差异无统计学意(P>0.05)。治疗24个月后对照组腰椎骨密度和左股骨粗隆间骨密度与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24个月后试验A组和试验B组腰椎骨密度和左股骨粗隆间骨密度明显高于治疗前，且高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 各组腰椎骨密度和左股骨粗隆间骨密度比较Table 4 Comparison of lumbar spine bone mineral density and bone mineral density in the left femur intertrochanteric in each group ±s，T值)

*P<0.05与对照组比较 #P<0.05与试验A组比较(q检验)

2.5 实验室检查 治疗前3组血钙、血肌酐、OC、ALP、血磷、CTX差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗24个月后对照组各指标与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗24个月后试验A组和试验B组血钙、ALP、CTX明显低于治疗前，且低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 各组实验室检查数据比较Table 5 Comparison of data in each group ±s)

*P<0.05与对照组比较(q检验) #P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

3 讨 论

老年患者由于身体机能衰退，骨代谢和合成功能降低，骨细胞自然凋亡率高，对骨愈合相关内分泌机能也减退，参与骨修复的因子减少，最终导致老年期成骨能力减退。老年患者由于腰背肌肉力量减弱，活动能力差，骨愈合各时期恢复均比年轻人晚，将会造成术后延迟融合或不融合现象[6]。同时，老年患者常伴有不同程度骨质疏松，骨的硬度和强度减弱，术后椎间隙容易塌陷[7]。在长期的临床工作中发现，老年患者术后下肢功能得到明显改善的同时，依然会存在腰背酸痛甚至周身酸痛、负重增加及劳累时腰部疼痛加重并活动受限，症状严重患者翻身、起坐及行走均出现明显腰痛。考虑此术后腰痛症状与腰背肌肉力量减弱、软组织生物力学失衡、骨质疏松有关。

骨质疏松症引起腰痛的可能机制包括：椎体骨小梁破坏，骨的感觉神经受到刺激；骨强度下降，在受到轻微创伤情况下，便可出现椎体压缩性骨折，从而引起疼痛；负重能力下降，脊柱后凸畸形，腰背肌长期处于高度紧张状态，从而出现肌肉及筋膜性腰背疼痛[8]。作者认为老年患者骨质疏松可加重椎间隙塌陷，造成腰椎曲度改变、椎间融合率下降、骨愈合时间延长，需通过临床治疗干预骨质疏松、促进椎间融合。

双膦酸盐类药物由于其优秀的骨组织亲和力及显著的骨吸收抑制能力目前正被广泛应用于临床，主要应用范围包括骨质疏松症、转移性骨肿瘤、Paget病、成骨不全、高钙血症等疾病的预防与治疗[9-10]。伊班膦酸钠为第三代双膦酸盐类药物，其在成骨细胞及破骨细胞的分化、增殖和活化过程中起到重要调节作用[11]。文献研究表明双膦酸盐可作用于成骨细胞，并调节其细胞因子的释放，抑制其分泌破骨细胞刺激因子，间接抑制骨吸收[12]。与此同时，双膦酸盐通过减少骨更新而不抑制骨形成来增加骨密度[13]。研究表明，伊班膦酸钠联合钙制剂治疗骨质疏松症，可以使患者的腰椎骨密度显著提高，而单用钙制剂对患者的骨密度影响不大[14]。此外，伊班膦酸钠还能显著降低患者骨质疏松引起的的全身骨痛[15]。

本研究结果显示，治疗24个月后试验A组和试验B组腰椎骨密度和左股骨粗隆间骨密度较治疗前显著提高(P<0.05)。伊班膦酸除明显提高骨量外，还可有效改善骨质疏松性肌肉及腰背关节疼痛，改善日常活动和减少卧床时间，故应用伊班膦酸可使骨质疏松性骨折率和由此增加的死亡风险降低，可促使左股骨大粗隆骨密度、第1～4腰椎骨密度改善。治疗24个月后，3组血钙差异有统计学意义。间接说明应用伊班膦酸治疗过程中需要补充钙制剂。骨转换指标ALP、CTX水平均明显下降。表明CTX水平反映了破骨细胞骨吸收活性[16]，CTX是以破骨细胞活性显著增强为特点的代谢性骨病的有效标志物[17]。本研究试验A组和试验B组CTX均较治疗前下降。说明伊班膦酸钠在骨质疏松患者术后有抑制骨吸收的作用，加用伊班膦酸可显著改善患者机体情况，防范不良事件发生，对提高腰椎术后疗效意义显著，对预防患者骨质疏松性骨折、提高患者生活质量起到积极作用。

本研究结果显示，伊班膦酸钠可促进椎间融合，与剂量相关，即随着应用伊班膦酸钠剂量的逐渐增加，对椎间融合效果逐渐明显。这与既往文献报道的双膦酸盐类药物抗骨质疏松治疗结果相一致[18-22]。伊班膦酸钠对于骨质疏松症起到良好的治疗作用。同时，老年患者椎间融合术后应用伊班膦酸钠，可减少椎间植骨颗粒的破坏吸收，促进局部钙盐沉积，相对加速椎间融合进程。老年患者术后应用伊班膦酸钠规律治疗后，椎间高度丢失减小，考虑与其抑制骨小梁吸收破坏及塌陷过程相关。本研究认为伊班膦酸钠对破骨细胞活性有明显的抑制作用，并促进成骨细胞的钙盐沉积作用，促进了其对椎间植骨颗粒的钙化、骨化、重塑作用，钙盐沉积在原有植骨颗粒上使植入的松质骨逐渐融合，促进骨小梁的形成。

综上所述，老年患者腰后路减压植骨内固定术后伊班膦酸钠对椎间融合起到促进作用。药理学效果与应用剂量相关，随着应用伊班膦酸钠的剂量逐渐增加，对椎间融合效果逐渐明显，其药理学机制还需进一步基础试验研究。

[1] 许勇飞,邓文英,李宁,等.伊班膦酸治疗肺癌骨转移痛疗效及安全性分析[J].现代肿瘤医学,2015,23(3):351-353.

[2] 王健,黄芬,刘波,等.唑来膦酸针与伊班膦酸钠针治疗骨肿瘤的临床效果分析[J].肿瘤药学,2015,5(6):454-457.

[3] 骆楚君,李敏娟,钟黛云,等.双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松的系统评价再评价[J].中国临床药理学杂志,2016,32(6):557-559.

[4] 何晓辉,王明森,汪道清,等.伊班磷酸钠在多发性老年骨质疏松性脊柱骨折术后的应用[J].海南医学,2016,27(2):213-216.

[5] 牛军强.伊班膦酸钠联合椎体成形术治疗脊柱转移瘤疼痛的研究[J].现代中西医结合杂志,2016,25(13):1427-1429.

[6] 王健,杨伟胤,王可良,等.脊柱手术静脉应用氨甲环酸减少出血的荟萃分析[J].实用医学杂志,2015,31(2):279-282.

[7] 邓亚军,张民泽,姜棚菲.经皮与开放椎弓根螺钉内固定治疗胸腰椎骨折36例对比研究[J].陕西医学杂志,2015,44(1):79-80,83.

[8] 葛云林,卢一生,符楚迪,等.氨酚羟考酮用于脊柱手术后镇痛临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志,2016,32(5):412-414.

[9] 李鹏飞,贾楠,沈亚欣,等.不同浓度伊班膦酸钠对体外培养破骨细胞活性和骨吸收作用的影响[J].颈腰痛杂志,2013,34(5):372-376.

[10] 李鹏飞,贾楠,杨建博,等.应用伊班膦酸钠辅助治疗骶尾部骨巨细胞瘤1例报道[J].颈腰痛杂志,2013,34(6):524-525.

[11] 张磊,王宸,张学军.全身与桡骨骨折局部应用伊班膦酸钠对骨折愈合影响的比较[J].中国组织工程研究与临床康复,2009,13(20):3838-3842.

[12] 鲁秋东,扈文海,李成立,等.局部应用伊班膦酸钠能加强内植物的早期固定:经X射线、组织学及生物力学结果验证[J].中国组织工程研究与临床康复,2011,15(35):6466-6470.

[13] 朱彩玉,郑嵘,吴立鹏,等.伊班膦酸钠对成骨细胞分泌骨保护素的调节[J].中国组织工程研究,2013,17(7):1273-1280.

[14] 刘雷,陶圣祥.伊班膦酸钠治疗绝经妇女骨质疏松的Meta分析[J].中国组织工程研究,2016,20(20):3012-3021.

[15] 周俊文,马翔,翟所迪.双膦酸盐类抗骨质疏松治疗的相对有效性及安全性评估[J].中国临床药理学杂志,2015,31(12):1197-1201.

[16] 江莉婷,周琦,魏立,等.双膦酸盐对骨质疏松大鼠髁突内牙本质基质蛋白1表达的影响[J].中华内分泌代谢杂志,2016,32(3):236-241.

[17] 杨红胜,严小虎,李育刚,等.双膦酸盐对四肢长骨纤维结构不良骨吸收的抑制：配合外科手术效果更好[J].中国组织工程研究,2015,19(15):2325-2329.

[18] 谷文莎,游利,陈琳,等.高龄老年女性骨质疏松患者骨代谢特点及使用双膦酸盐的疗效[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2015,8(4):300-304.

[19] 孟令敏,张庆富,魏伟.动物实验期间抓取大鼠的技巧[J].河北医科大学学报,2011,32(3):255,258.

[20] 魏书艳,李育臣,王宇，等.大鼠骨髓基质细胞的体外培养和定向诱导[J].河北医科大学学报,2011,32(3):252-255.

[21] 王丹,李彦,孙桂媛，等.兔角膜上皮细胞体外原代培养和鉴定[J].河北医科大学学报,2011,32(10):1117-1119.

[22] 赵昱,李莉,张金平，等.新生大鼠神经干细胞的体外培养方法[J].河北医科大学学报,2011,32(11):1241-1243.

(本文编辑：赵丽洁)

Clinical study on the effect of different dose of ibandronate on bone healing after spinal surgery

YANG Jian-bo, LI Peng-fei*, JIN Xian-hui, BAI Ping-zhang, JIA Nan, ZHANG Qing-sheng
(DepartmentofOrthopaedics,HarrisonInternationalPeaceHospital,HebeiProvince,Hengshui053000,China)

Objective To investigate the clinical effects of sodium ibondronate treatment on posterior lumbar interbody fusion. Methods Lumbar posterior lumbar interbody fusion was performed in 106 patients which posterior decompression, pedicle screw fixation and interbody fusion were performed. On the basis of postoperative application of ibandronate treatment the patients were divided into experimental group and control group. The experimental group on the basis of ibandronic acid dose was divided into group A and group B. Thirty-five cases in experimental group A used the ibandronate 2 mg by slow intravenous infusion every 3 months and 4 mg in the group B. Thirty-six patients were not treated with bisphosphonates in the control group. The X-ray, CT scan and bone mineral density measurement were performed in all patients before and after surgery and the follow-up. The clinical score, fusion rate, intervertebral height loss and bone mineral density were compared between the 3 groups. Results At last followed-up, the Oswestry dability index(ODI) score and the back visual analogue scale(VAS) score were decreased significantly in group A and group B compared with control individual(P<0.05), and there was no significant differences among 3 groups regarding the low limb pain VAS score(P>0.05). The rate of fusion in experiment group A and group B were significantly higher than that in the control group. Experiment group B were significantly higher than in experiment group A(P<0.05). In addition, the loss of intervertebral height was significant in control group compared with group A and group B(P<0.05). The bone mineral density of lumbar spine and left femur were significantly higher in group A and group B than before treatment and higher than in the control group(P<0.05). Conclusion Ibandronate can effectively promote postoperative posterior lumbar interbody fusion, and help to improve the symptoms of osteoporosis lumbago. The pharmacological effects was dose-related.

spinal fusion; lumbar vertebrae; bone transplantation; ibondronate

2016-10-24；

2016-12-02

衡水市科学技术研究与发展指导计划(2016014103Z)

杨建博(1979-)，男，河北景县人，哈励逊国际和平医院主治医师，医学学士，从事脊柱外科疾病诊治研究。

R682.3

A

1007-3205(2017)04-0399-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.007

*通讯作者