加味六君子汤对肺癌术后化疗免疫功能的影响*

杨忠明，曾 瑞，王 杰，廖大忠，彭 磊，梅 琳，宋瑞蓉.西南医科大学附属中医医院 肿瘤科 (泸州 646000)；.四川省彭州市中医医院 肿瘤科 (彭州 6930)

·论 著·

加味六君子汤对肺癌术后化疗免疫功能的影响*

杨忠明1，曾 瑞1，王 杰1，廖大忠1，彭 磊2，梅 琳2，宋瑞蓉2
1.西南医科大学附属中医医院 肿瘤科 (泸州 646000)；2.四川省彭州市中医医院 肿瘤科 (彭州 611930)

目的 观察加味六君子汤对肺癌术后化疗免疫功能的影响，并分析其意义。方法 选取2014年6月至2016年12月西南医科大学附属中医医院和四川省彭州市中医医院肺癌术后患者共90例，随机分为试验组(n=47)和对照组(n=43)；其中，试验组采用化疗联合加味六君子汤治疗，对照组单用化疗。3周后，观察两组治疗前后细胞免疫、体液免疫、外周血淋巴细胞百分率和绝对值计数变化，并且监测血常规、肝肾功能、心电图以及异常症状等。结果 试验组CD3、CD4、CD4/CD8 、CD56较治疗前升高(P<0.05)，而CD8治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)； IgG较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，而IgA、IgM与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；淋巴细胞百分率和淋巴细胞绝对值计数较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组CD3、CD4、CD4/CD8、CD8、CD56 与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；IgG、IgA、IgM 与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；淋巴细胞百分率和淋巴细胞绝对值计数与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗过程中均有不良反应发生，但试验组出现例次较对照组明显减少。结论 加味六君子汤能够改善肺癌术后化疗的免疫抑制反应，并且减少不良反应的发生，可应用于癌症术后化疗的辅助治疗。

肺癌；术后化疗；加味六君子汤；免疫功能

近年来，肺癌发病占恶性肿瘤第1位，主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)，其中，NSCLC约占所有病例的85%[1]。目前，NSCLC没有很好的治疗手段，早期NSCLC经治后超过40%会出现肿瘤复发，而晚期NSCLC 5年生存率不到15%[2]。研究[3]证实，在恶性肿瘤发生、发展过程中，机体免疫功能发挥着重要作用。肺癌治疗手段主要为手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗以及中医药治疗，其中，手术、放疗和化疗往往对患者免疫功能损伤比较大。文献[4]报道，许多中药具有调节免疫功能、减轻放化疗不良反应等作用。本研究采用复方中药加味六君子汤煎服，观察肺癌术后化疗患者免疫水平的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年6月至2016年12月前来西南医科大学附属中医医院和四川省彭州市中医医院就诊患者。纳入标准：所有这些病例均为肺癌术后初治患者，并且化疗前血常规、肝肾功能、心电图全部正常， 卡氏行为状态评分(Karnofsky performance status，KPS )评分>70 分，无免疫疾病史，无药物过敏史，预计生存期超过3个月。共纳入90例患者，随机分为试验组(n=47)和对照组(n=43)，两组全部病例均经病理确诊。试验组男30例，女17例；年龄32～72(56.61±9.82)岁；其中，腺癌18例，鳞癌16例，小细胞癌11例，腺鳞癌2例。对照组男27例，女16例；年龄33～73(55.81±8.22)岁；其中，腺癌16例，鳞癌15例，小细胞癌10例，腺鳞癌2例。两组患者年龄、性别、病理分型等一般资料比较，差异无统计学意义 (P>0.05)。

1.2 治疗方法

两组化疗方案均参照肺癌2014版美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南制定，腺癌、鳞癌、腺鳞癌均采用多西紫杉醇联合顺铂方案，小细胞癌采用依托泊苷联合顺铂方案。其中，多西紫杉醇75 mg/m2静脉滴注，第1天；依托泊苷100 mg，静脉滴注，第1～5天；顺铂20 mg/m2静脉滴注，第1～5天；使用多西紫杉醇前按照说明预防过敏反应。试验组在化疗、对症、支持等基础上，化疗前1 d，给予加味六君子汤煎剂口服: 人参15 g，黄芪40 g，茯苓30 g，白术20 g，陈皮12 g，半夏12 g，薏苡仁50 g，菌灵芝50 g，女贞子30 g，枸杞子30 g，郁金30 g，建曲20 g，麦芽30 g，甘草6 g。1 剂/d，温服，连服3周。对照组仅给予化疗、对症、支持等治疗。

1.3 观察指标

全部病例在治疗前1 d和治疗后3周，采用直接免疫荧光标记，全血溶血法流式细胞仪检测患者CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、CD56值；应用全自动生化分析仪，采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)；采用血细胞分析仪检测外周血淋巴细胞计数。这些免疫指标正常参考范围分别为CD3+60%～80%、CD4+35%～55%、CD8+20%～30%及CD4+/CD8+比值1.4～2、CD56+9.9%～28.7%、IgG 6～16 g/L、IgM 0.40～3.45 g/L、IgA 0.76～3.90 g/L、淋巴细胞20%～40%，淋巴细胞绝对值0.8～4.0×109/L。观察可能发生的恶心、呕吐、纳差、便秘、尿痛、呼吸困难、心悸、过敏、眩晕、发热、乏力等症状，每周进行2次血常规、大便常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能和心电图检查。出现严重过敏、重度骨髓抑制、肝肾损害、心律失常者终止研究，并且采取积极急救措施。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后细胞免疫指标比较

两组患者细胞免疫指标比较，试验组治疗3周后，外周血CD3、CD4、CD4/CD8 、CD56较治疗前升高(P<0.05)，而CD8治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗3周后，外周血CD3、CD4、CD4/CD8、CD8、CD56 较治疗前下降，但治疗前后比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

组别CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+CD56治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组(n=47)51.29±16.0358.12±6.46*23.49±11.2428.13±1.35*26.22±7.8627.56±9.961.29±0.691.61±0.78*16.32±4.4620.24±6.33*对照组(n=43)59.66±5.9958.98±5.9343.13±4.8642.14±4.9434.93±4.9134.90±4.851.35±0.291.29±0.3116.49±4.5415.12±4.02

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.2 两组患者治疗前后体液免疫指标比较

两组患者体液免疫指标比较，试验组治疗3周后，外周血IgG、IgA、IgM较治疗前升高，其中， IgG与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而IgA、IgM与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组外周血IgG、IgA、IgM 较治疗前下降，但差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

组别IgGIgAIgM治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组(n=47)12.18±2.5113.29±2.76*2.91±0.613.01±0.650.96±0.721.01±0.79对照组(n=43)12.12±2.4310.91±2.242.94±0.662.90±0.560.95±0.750.89±0.68

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组患者治疗前后淋巴细胞比较

两组患者治疗前后淋巴细胞比较，试验组治疗3周后，外周血淋巴细胞百分率较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，淋巴细胞绝对值计数较治疗前升高，差异有统计学意义 (P<0.05)。对照组外周血淋巴细胞百分率和淋巴细胞绝对值计数较治疗前有所下降，但差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

组别淋巴细胞百分率(×10-2)淋巴细胞绝对值(×109)治疗前治疗后治疗前治疗后试验组(n=47)28.22±1.6730.76±1.71*2.92±1.183.56±1.21*对照组(n=43)29.29±1.5828.98±1.542.89±1.522.76±1.33

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4 两组患者治疗后不良反应比较

两组患者治疗过程中均有不良反应发生，但试验组出现例次较对照组明显减少。其中，试验组2例轻微腹泻，4例轻度腹部胀痛，6例恶心、呕吐，3例便秘；对照组4例轻微腹泻，8例轻度腹部胀痛，9例恶心、呕吐，8例便秘；两组患者经对症处理后均缓解。此外，治疗期间两组均有骨髓抑制发生，其中，对照组IV度骨髓抑制8例，试验组IV度骨髓抑制3例，经停止化疗后进行积极治疗，骨髓抑制全部回升到0～1度。

3 讨论

近年来，肿瘤的发生、发展、转移、疗效及预后与免疫功能有着直接联系。免疫机能是有效维持和提高恶性肿瘤治愈率及预防复发的关键。有文献[5]报告，肿瘤可通过促进或抑制一系列因子的表达，从而阻断抗肿瘤免疫细胞的活化、增殖或功能。当肿瘤细胞与组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)结合，出现于抗原提呈细胞(antigen-presenting cells，APCs)胞外表面时，免疫系统可产生抗肿瘤应答[6]。癌细胞可分泌一些特殊物质抑制CD8+T淋巴细胞的产生,干扰辅助CD4+T细胞的形成和成熟,对宿主免疫反应发挥着抑制作用,导致癌细胞清除能力减弱，出现免疫逃逸。近年来，发现PD-1/PDL-1通路与肿瘤的逃逸机制密切相关，并且PI3K-AKT、RAS 信 号 通 转 导 在 PD-1/ PD-L1 信 号 通 路 中 发 挥 重 要 作 用[7]，肿瘤发生、转移、复发导致预后差，往往与免疫功能严重抑制密切相关。

中医认为，肿瘤发病和恶化与正气不足相关，其本质就是脾肾之气的亏虚。脾胃为后天之本，脾胃健运，则五脏六腑得以濡养，机体自然充盛。肾为“先天之本”，肾的精气有赖于水谷精微的培育和充养，才能不断充盈和成熟，而脾、胃转化水谷精微则必须借助于肾气的温煦。所以，肾与脾胃是相互滋生、相互依存的。本方加味六君子汤中，四君子汤健脾益气，陈皮、半夏理气和胃，黄芪、菌灵芝健脾益气，薏苡仁燥湿健脾，郁金理气健脾,建曲、麦芽消食健胃，女贞子、枸杞子补益肾精。现代药理研究[8]发现，方中人参可以增强免疫，并通过抑制PI3K-AKt信号通路发挥抗癌作用；黄芪具有调节PD-1、PD-Ls 分子的表达及相互作用，增强T 淋巴细胞抗肿瘤免疫活性[9]，并且阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸[10]；薏苡仁可以抑制A549细胞增殖和诱导细胞凋亡[11-12]；菌灵芝可以抑制拓扑异构酶I和II的活动，诱导细胞周期蛋白D1的水平降低发挥抗肿瘤作用[13]；女贞子可以通过上调P21诱导肿瘤细胞细胞凋亡[14]；枸杞子可以诱导T细胞增殖，增强免疫，发挥抗肿瘤作用[15]；郁金可以诱导肿瘤细胞凋亡和抗血管生成作用[16]；这些药物许多含有多糖成分，其免疫增强作用临床也得到证实[17]。关于六君子汤也有较多文献报告，研究[18]发现，该方可以改善脾胃气虚患者淋巴细胞功能，对晚期肺癌患者的免疫功能低下有一定逆转作用，并且对脾气虚弱所致功能性消化不良也有改善作用[19]。

恶性肿瘤治疗常用的手段手术、放疗、化疗都对机体免疫功能产生抑制作用，而中医认为肿瘤的发生和转移是由于患者脏腑功能减退、正气不足、阴阳失调所致。因此，通过调整机体的脏腑功能、调和阴阳、补益正气,就可以防止肿瘤的发生和转移；但这些治疗的实质就是免疫功能的调节。本试验正是基于这些理论组方而成，通过研究发现，加味六君子汤可以提高肺癌术后化疗患者外周血IgG、IgA、IgM水平(以IgG最为明显)，提高外周血CD3、CD4、CD4/CD8 、CD56水平(P<0.05)，并能增加外周血淋巴细胞百分率和绝对值计数(P<0.05)；治疗过程中均有不良反应发生，但试验组出现例次较对照组明显减少。

综上所述，本方具有减轻肺癌术后化疗的免疫抑制反应，并且减轻骨髓抑制，减少恶心、呕吐、腹泻和便秘发生，可以用于改善化疗不良反应的治疗。

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The Effect of Modified Liujunzi Decoction on the Immune Function of Patients with Lung Cancer in the Postoperative Chemotherapy*

YangZhongming1,ZengRui1,WangJie1,LiaoDazhong1,PengLei2,MeiLin2，SongRuirong2.

1.DepartmentofOncology,AffiliatedTraditionalChineseMedicineHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China; 2.DepartmentofOncology,PengzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Pengzhou611930,China

Objective To investigate the effect of Modified Liujunzi Decoction on the immune function of patients with lung cancer in the postoperative chemotherapy and analyze its significance. Methods 90 cases with lung cancer treated in Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital of Southwest Medical University and Pengzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from June of 2014 to December of 2016 were selected and divided into the experiment group (n=47) and the control group (n=43). The experiment group was given the chemotherapy combined with Modified Liujunzi Decoction, while the control group was treated with the chemotherapy. The changes of cellular immunity, humoral immunity, and the percentage and absolute count of lymphocytes in the two groups were detected before treatment and after 3 weeks of treatment. The other indexes including the blood routine, function of liver and kidney, electrocardiogram and abnormal symptoms were also observed. Results CD3, CD4, CD4/CD8, CD56 in the experiment were significantly higher after treatment than before treatment (P<0.05), while there was no significant difference in CD8 between before and after treatment (P>0.05). IgG in the experiment was significantly higher after treatment than before treatment (P<0.05), while there were no significant differences in IgA and IgM between before and after treatment (P>0.05). The percentage and absolute count of lymphocyte in the experiment rose after treatment, and the differences were statistically different (P<0.05). There were no significant differences in the indexes including CD3, CD4, CD4/CD8, CD8, CD56, IgG, IgA, IgM, and the percentage and absolute count of lymphocyte in the control group between before and after treatment (P>0.05). There were adverse reactions in both groups, while there were less in the experiment group than in the control group. Conclusion Modified Liujunzi Decoction can improve immunosuppression of patients with lung cancer in the postoperative chemotherapy and reduce the adverse reactions, so it can be applied clinically as an adjuvant treatment of postoperative chemotherapy.

Lung cancer; Postoperative chemotherapy; Modified Liujunzi Decoction; Immune function

*通信作者：国家卫生和计划生育委员会基金项目(No:W2015PM081)；四川省卫生厅科研基金项目(No:120170)

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.r.20170331.1547.006.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.02.010

R734.2

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