吸入型糖皮质激素联合孟鲁司特治疗儿童咳嗽变异性哮喘的药物经济学评价

李翠兵，陈穗琛

（1．广东省佛冈县人民医院药剂科，广东 清远 511500； 2．广东省西丽人民医院儿科，广东 深圳 518055）

·临床研究·

吸入型糖皮质激素联合孟鲁司特治疗儿童咳嗽变异性哮喘的药物经济学评价

李翠兵1，陈穗琛2

（1．广东省佛冈县人民医院药剂科，广东 清远 511500； 2．广东省西丽人民医院儿科，广东 深圳 518055）

目的探讨吸入型糖皮质激素（ICS）联合孟鲁司特治疗儿童咳嗽变异性哮喘（CVA）的临床疗效，并为临床合理、经济用药提供参考。方法将2014年10月至2015年12月就诊的215例CVA患儿按随机数字表法分成A，B，C 3组。在给予孟鲁司特钠咀嚼片（4 mg／次或 5 mg／次，每日1次）的基础上，A，B，C 3组患儿分别吸入布地奈德气雾剂（200～800 g／d，分 2次使用），丙酸氟替卡松气雾剂（50～100 g／次，2次 ／天），丙酸倍氯米松气雾剂（50～100 g／次，3次 ／天）。治疗 12周后评价临床疗效，并采用成本 －效果分析法进行药物经济学研究。结果A，B，C 3组患儿的临床总有效率分别为92．86%，96．00%，94．29%，组间比较，差异均无统计学意义（P＞0．05）；人均成本分别为966．68，1 079．20，949．14元，C组成本－效果比最低（C／E＝10．07）。结论丙酸倍氯米松气雾剂联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗儿童CVA临床疗效佳，经济性较好，值得临床推广。

吸入型糖皮质激素；孟鲁司特；咳嗽变异性哮喘；儿童；临床疗效；药物经济学

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的特殊类型哮喘。患儿通常会反复咳嗽1个月以上，清晨或夜间常伴有发作性咳嗽，特别是运动后较严重，影响生活质量[1－4]。CVA的治疗原则与典型哮喘一样，主要应用支气管扩张剂，口服茶碱类药物和（或）β2受体兴奋剂等。糖皮质激素与孟鲁司特均是治疗支气管哮喘最有效的一线药物。目前的研究认为，CVA是以嗜酸性粒细胞反应为主的气道慢性炎症，局部使用吸入型糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）是支气管哮喘的首选治疗方法，孟鲁司特为口服白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的Ⅰ型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受体，从而改善气道炎症，有效控制哮喘症状[5－7]。临床常用的ICS主要有丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）和丙酸氟替卡松（FP），以定量气雾剂、干粉剂或溶液吸入为主。合理、有效、经济地用药是药学工作者的重要任务，对不同ICS联合孟鲁司特治疗儿童CVA的临床疗效进行评价，可为临床合理用药和治疗决策提供客观依据；而儿童CVA临床治疗的药物经济学方面的报道极少，因此，在临床疗效评价的基础上进行药物经济学研究，根据治疗的成本－效果分析作出最佳选择，可为临床治疗儿童CVA提供最佳方案，有效节约医疗成本，降低患儿家庭经济负担。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合儿童咳嗽变异性哮喘诊断标准；抗菌药物与止咳药治疗无效；之前均使用过糖皮质激素治疗，体格检查无阳性体征等。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

排除标准：胃食管反流，鼻后滴漏综合征，呼吸道反复感染等原因所引起的慢性咳嗽。

病例选择与分组：选择我院2014年10月至2015年12月收治的 CVA患儿215例，其中女110例，男105例；年龄4～13岁，平均（6．88±3．23）岁；病程3～12个月，平均（6．97±3．62）个月。按随机数字表法分为A，B，C 3组。A组70例，其中女37例，男33例；平均年龄（6．41±2．53）岁，平均病程（6．15±3．04）个月；B组75例，其中女40例，男35例；平均年龄（6．23±2．82）岁，平均病程（6．64±3．61）个月；C组70例，其中女33例，男 37例；平均年龄（6．82±2．31）岁，平均病程（6．84±3．13）个月。3组患儿的年龄、病程、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治疗方法

3组患儿均给予孟鲁司特钠咀嚼片（Merck Sharp＆Dohme Australia Pty Ltd．进口药品注册证号H20120365，H20120366，规格分别为每片4 mg，5 mg），每日1次，每次1片（2～5岁、4 mg，6～14岁、5 mg），在此基础上，A组患儿给予布地奈德气雾剂（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20030987，规格为100 μg／揿），200～800 μg／d，分2次使用；B组患儿给予丙酸氟替卡松吸入气雾剂（葛兰素史克公司，进口药品注册证号H20080260，规格为50 μg／揿），50～100 μg／次，2次／d；丙酸倍氯米松吸入气雾剂（山东京卫制药有限公司，国药准字H37022928，规格为50 μg／揿），50～100 μg／次，3次／日。治疗过程中根据病情调整ICS剂量，个体化用药，4周为1个疗程，共治疗12周，每4周到医院复诊。

1．3 疗效判定标准[7－9]

显著改善：治疗1周内咳嗽等症状消失，治疗结束后12周内无复发；改善：治疗1周内咳嗽等症状减轻，4周内消失，治疗结束后12周内无复发；无效：治疗4周后咳嗽症状无明显减轻，甚至进一步加重。总有效＝显著改善＋改善。

1．4 成本确定

成本是指某个特定的治疗方案所消耗资源的总价值，包括直接成本、间接成本和隐形成本。直接成本包括挂号费、检查费、药费、诊疗费等，间接成本是疾病造成的误工费，以及伤残、死亡等引起的费用，隐形成本是患者在接受治疗过程中所经历的痛苦、悲伤等（无法用货币表示）。

本研究的对象为儿童，无误工费，且来自不同经济层面的家庭，其父母陪护费较难统一计算；国内、外对隐性成本的转换及计算缺乏统一方法，为了避免数据造成的偏差，本研究的成本只计算直接成本，挂号费、检查费、诊疗费等按照2016年广东省医疗服务价格计算，药品费用按2016年广东省药品第三方采购平台的中标价格为依据计算。

1．5 成本－效果及敏感度分析

以临床改善程度为指标，比较不同治疗方案单位治疗效果的成本差别，即单位治疗效果所需成本（C／E）。敏感度分析即验证有关因素对分析结果的影响程度。

1．6 统计学处理

采用SPSS 17．0统计学软件分析，计数资料以百分比表示，行 χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 临床疗效

治疗后，A，B，C 3组的总有效率分别为92．86%（65／70），96．00%（72／75），94．29%（66／70），3组比较，差异无显著性（χ2AB＝22．521，χ2BC＝21．696，χ2AC＝24．613，P＞0．05）。详见表1。

表1 3组患儿临床疗效比较[例（%）]

2．2 成本－效果

经成本－效果分析法比较发现，C组的 C／E低于A组和B组，说明C组治疗方案优于其他两组，经济性更好。详见表2。

表2 3组的成本－效果比较

2．3 敏感度

假设药品费下降15%，医疗服务费增长8%，进行敏感度分析。所得结果与上述结果一致，说明此前分析的数据和结论可信。详见表3。

3 讨论

CVA的发病机制至今尚不清楚，可能与气道内炎性反应和支气管平滑肌收缩刺激咳嗽感受器有关，但其本质是支气管哮喘。CVA发病机理：患儿（尤其是一些有过敏性家族史、过敏体质的患儿）呼吸道感染病毒或细菌后，病毒和细菌会同时成为日后发展为咳嗽变异性哮喘的过敏原，在过敏原或运动等外界原因作用下刺激呼吸道，破坏气道黏膜上皮细胞的完整性，诱发呼吸道产生炎性反应，致使炎性细胞释放炎性介质，导致气道收缩，呼吸道分泌物增多，气道黏膜纤毛功能障碍，引起气道慢性非特异性炎症。支气管上皮受损后，其下的迷走神经末梢感受器被暴露，易激惹，敏感性升高，更易咳嗽[10－13]。

表3 3组的敏感度分析

ICS可减少气道局部免疫球蛋白E（IgE）合成，抑制IgE活性、黏附分子表达与合成、气道炎症细胞的激活，阻止炎性介质的释放，直接抑制肺和气道内的炎性细胞趋化和浸润，显著减少气道肥大细胞数目，增加β－肾上腺素能受体数目和功能，降低气道高反应性，拮抗炎性介质支气管痉挛效应及相关的免疫调解作用[14]。

半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）为强效炎性介质，由包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞在内的多种细胞释放。这些重要的哮喘前介质与半胱氨酰白三烯（CysLT）受体结合。Ⅰ型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受体分布于人体的气道（包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞）和其他的前炎症细胞（包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞）。CysLTs与哮喘和过敏性鼻炎的病理生理过程相关。在哮喘中，白三烯介导的效应包括一系列的气道反应，如支气管收缩、黏液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒细胞聚集。孟鲁司特为口服白三烯受体拮抗剂，对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性，能有效抑制LTC4，LTD4，LTE4与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性，从而改善气道炎症，有效控制哮喘症状[1，15－16]。

药物经济学研究最主要的目的是促进合理用药，有效利用药品资源，世界卫生组织对“药品合理使用”的定义为“使患者获得临床需要的药物，采用满足个人需要的剂量，服用适当的期限，并具有最低的成本”[17]。随着医疗改革及社会医疗保险制度的不断深入，药品降价及医疗服务费的提高是必然趋势。

本研究结果显示，采用丙酸倍氯米松吸入气雾剂联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗的患儿，临床总有效率为94．29%，与其他两组比较，差异虽无统计学意义，但人均治疗成本有一定差异。从成本与效果之比看，使用布地奈德气雾剂、丙酸氟替卡松气雾剂、丙酸倍氯米松气雾剂分别联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗CVA患儿，每获得 1个单位效果所花费的人均成本分别为 10．41，11．24，10．07元，可见，丙酸倍氯米松气雾剂联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗CVA患儿的成本－效果比更低，经济性更好。

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Pharmacoeconomical Analysis of Inhaled Glucocorticosteroids Combined with Montelukast in Treating Children with Cough Variant Asthma

Li Cuibing1，Chen Suichen2
（1．Department of Pharmacy，Fogang County People′s Hospital，Qingyuan，Guangdong，China 511500； 2．Department of Pediatrics，Xili People′s Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518055）

Objective To discuss the clinical efficacy and pharmacoeconomics of inhaled glucocorticosteroids（ICS）combined with montelukast treating children with cough variant asthma（CVA），in order to provide the reference for reasonable and economic drug－use of clinic treating children with CVA．Methods 215 cases of children with CVA were divided into A，B，C groups according to random number table method in the hospital from October 2014 to December 2015．The groups A，B，C were respectively given Budesonide Aerosol（200－800 μg／day，twice per day），Fluticasone Propionate Aerosol（50－100 μg／time，twice per day），Beclometasone Dipropionate Aerosol（50－100 μg／time，three times per day）on the base of montelukast（4 mg or 5 mg／time，once a day）．The clinical efficacy and cost－effectivenesswere evaluated after12 weeksof treatment．Results The totalclinicaleffective ratesof group A，B，C were 92．86%，96．00%，94．29%，respectively and there was no statistically significant difference（P＞0．05）．The per capita cost of group A，B，C was 966．68 yuan，1 079．20 yuan，949．14 yuan，respectively and group C has the lowest cost－effectiveness ratio（C／E＝10．07）．Conclusion Beclometasone Dipropionate Aerosol combined with montelukast has better efficacy and economy in treating of children with CVA，which is worthy of clinical promotion．

inhaled glucocorticosteroids（ICS）；montelukast；cough variant asthma（CVA）；children；clinical efficacy；pharmacoeconomics

R969．4；R974＋．3

A

1006－4931(2017)04－0038－03

2016－09－22)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．010

2015年广东省深圳市南山区卫生科技项目[2015056]。

李翠兵（1985－），男，硕士研究生，主管药师，研究方向为医院药学，（电子信箱）2169228413＠qq．com。