慢波睡眠与癫痫患者认知功能关系的研究进展

鲁珊珊，徐娟娟，吴丙云

(山东省千佛山医院，济南250014)

慢波睡眠与癫痫患者认知功能关系的研究进展

鲁珊珊，徐娟娟，吴丙云

(山东省千佛山医院，济南250014)

睡眠是维持正常人认知功能的重要条件。睡眠剥夺，特别是慢波睡眠剥夺，可导致正常人认知功能障碍，如学习记忆障碍。目前认为，慢波睡眠主要通过氧化应激激活以及改变神经递质分泌、海马区电活动、突触稳态等途径影响正常人的认知功能状态。认知功能障碍是癫痫患者常见的伴随症状之一，而癫痫患者中大部分存在睡眠结构紊乱，特别是慢波睡眠比例降低。因此，癫痫患者的认知功能状态亦可能与慢波睡眠有关，其机制可能与慢波睡眠时异常慢波放电导致大脑网络受抑制或中断有关。癫痫发作时常伴有异常慢波的出现，其异常放电激活大脑网络，导致患者出现认知功能障碍，而慢波睡眠异常亦可损害认知功能状态，目前对三者间的相互作用具体机制并不完全清楚，尚需进一步研究。

癫痫；慢波睡眠；认知；学习记忆

癫痫是一种反复发作的大脑神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常的疾病，具有反复发作性、短暂性、刻板性等[1]。据统计，在我国癫痫的患病率为7‰，30%～40%患者可出现不同程度的认知障碍[2]，如记忆力、注意力、学习能力等损害，严重影响患者日常生活。既往研究证实，癫痫患者中大部分存在睡眠结构紊乱，特别是慢波睡眠比例降低[3]。由此推测，癫痫患者认知功能障碍可能与慢波睡眠比例降低有关。本文结合文献就癫痫患者慢波睡眠与认知功能关系的研究进展作一综述。

1 慢波睡眠概述

睡眠是一种自然的生理现象，正常人一生约有1/3的时间在睡眠中度过。自1953年有学者提出了快速眼动期睡眠以来，随着科学的发展及对睡眠认识的不断深化，发现在睡眠过程中脑电波可出现不同变化，这些变化随着睡眠深度而变化。根据眼球阵发性快速运动及脑电波的不同特征可将睡眠分为两种类型：非眼球快速运动睡眠(NREM)和眼球快速运动睡眠(REM)。根据人脑电波的波形特征，通常将NREM时相分为4期，即相应于睡眠由浅入深的过程。1期呈现低电压脑波，频率快慢混合，以4～7周/秒的频率为主，常出现在睡眠伊始和夜间短暂苏醒之后；2期亦呈较低电压脑波，中间插入短串的12～14周/秒的睡眠梭形波和κ复合波，代表浅睡过程；3期呈短暂的高电压脑波，超过50微伏，频率为1～2周/秒，即δ波；4期δ波占优势，其出现时间占总时间的50%似上，代表深睡状态。3、4期仅有量的差别，而无质的差异，现已将3、4期合并，统称为深睡眠期，即慢波睡眠。一般认为，深睡眠期具有消除疲劳的作用。

正常成年人的睡眠结构通常是先进入NREM，经浅睡眠期进入深睡眠期(80～120 min)，然后进入REM，持续几分钟后进入下一个周期。每晚经历4～6个睡眠周期。NREM占正常人每晚睡眠时间的75%～80%[4]，慢波睡眠仅占NREM的20%。随着年龄增长，深睡眠期会逐渐减少。正常人在深睡眠期意识完全消失，副交感神经兴奋，能量消耗减少，心率、血压等降低，肌肉松弛，但有微弱的肌电活动，各项生命活动降至最低[5]，这对机体恢复具有重要的生理意义。

2 慢波睡眠对认知功能的影响及其机制

睡眠对正常人的认知功能至关重要，尤其是注意力的集中性和记忆的长期巩固。既往研究表明，睡眠有助于学习和记忆，睡眠的不同时期对学习和记忆的影响不尽相同[6]。近年研究发现，睡眠剥夺可造成认知功能损害，主要表现在注意力、警觉性、定向力、学习记忆、言语理解、执行功能等方面[7]。深睡眠期持续棘慢波放电可对认知功能产生损害。癫痫患者深睡眠期的痫样放电可干扰信息由海马向大脑皮质传输，影响记忆巩固，导致空间记忆损害[8]。在NREM期，随着睡眠程度的加深，睡眠中δ波逐渐增多，波幅增高，开始进入慢波睡眠，而慢波睡眠有助于身体恢复，包括认知功能损害。目前认为，慢波睡眠对认知功能的影响主要通过氧化应激激活以及改变神经递质分泌、海马区电活动、突触稳态等途径[9，10]。

2.1 氧化应激激活 睡眠过程中，慢波睡眠对下丘脑-垂体-肾上腺轴具有抑制作用，而下丘脑-垂体-肾上腺轴激活会引起过度觉醒或失眠[11]。已有研究证实，过度觉醒或失眠均可导致认知功能损害。早期研究发现，在正常觉醒状态下，肾上腺素适量释放，α2肾上腺素能受体功能占优势，可维持正常的认知功能[12]。当机体处于应激状态时，肾上腺素大量释放，α1肾上腺素能受体功能占绝对优势，即可引起认知功能损害。而慢波睡眠被剥夺后，必然会解除对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用，引起肾上腺素释放过量，从而导致患者认知功能损害。

2.2 神经递质分泌异常 有研究表明，海马中肾上腺素增加可引起慢波睡眠和总睡眠时间增加，β肾上腺素能受体阻滞剂普奈洛尔可减少慢波睡眠和总睡眠时间，并可阻断肾上腺素的促睡眠效应[13]。这说明海马中肾上腺素具有促进慢波睡眠、抑制觉醒的作用，并且这一作用是通过β肾上腺素能受体实现的。肾上腺素能神经递质与中枢学习、记忆功能密切相关，可改善神经元的可塑性，能够调节觉醒、应激反应等，其活动有利于巩固和再现信息。因此，肾上腺素能神经递质水平降低可导致与年龄相关的认知损害[14]。谷氨酸是另一种与慢波睡眠密切相关的氨基酸递质[15，16]，它是一种兴奋性氨基酸，通过激活N-甲基-D-天冬氨酸型受体选择性兴奋神经元胞体。有研究发现，谷氨酸可通过与代谢型受体结合，增加环磷酸腺苷的含量，而后者是促进慢波睡眠的重要因素之一。不同脑区谷氨酸的作用有所不同，纹状体的谷氨酸能神经纤维可抑制丘脑，限制丘脑向大脑皮质发出感觉冲动。当谷氨酸能神经递质降低时，这种冲动发出增多，大脑皮质单胺活性升高，引起精神分裂症和认知障碍等。

2.3 海马区电活动改变 有研究发现，在深睡眠期海马神经元细胞能够再现觉醒期海马的活动，即觉醒状态下编码的信息在睡眠中以一种隐秘的形式再次激活，进而巩固记忆[17]。这种活动有利于神经网络中神经元链接加强或减弱，有利于海马和大脑皮层之间的信息转移，有助于将新经历转变为长时记忆。如果在激活过程中被加强，其记忆巩固的效果会更佳。相反，削弱或阻断海马神经元在慢波睡眠期的激活过程，记忆将会受到损害。

有研究发现，不同类型的学习会导致NREM或REM改变，学习后睡眠总时间延长、某一睡眠状态持续时间延长或某种睡眠中脑电活动增强等睡眠结构的改变[18]，间接说明学习后的记忆需要睡眠巩固。而长期记忆巩固的必须条件是编码的记忆有暂存的海马区向长期储存记忆的大脑皮层转移，即海马-大脑皮层“对话”模式的建立[19]。这一模式认为，在觉醒状态下，大脑皮层通过内嗅皮层浅层将外部信息转移至海马齿状回进一步编码和形成短时记忆，随着觉醒程度的下降，皮层兴奋性减弱，进入NREM期海马椎体细胞神经元自放电倾向增加，表现为一系列持续40～120 ms的不规律尖波，在尖波振荡期间，海马CA3区、CA1区、下托和内嗅皮层深层锥体神经元同步放电。此外，CA1区中间神经元亦可出现同步放电。当中间神经元的振荡与CA1区锥体神经元振荡耦合时，会造成一个更快频率的涟漪波(频率80～200 Hz)。Kerber等[20]研究认为，这种涟漪波可能参与由海马依赖的记忆巩固(即由短时记忆向长时记忆转换)相关信息的编码过程；Johnson等[21]研究表明，睡眠期储存于海马的信息，以电振荡的方式转移至大脑皮层区域，改变突触的结构方式可强化大脑皮层的特定通路，使新获得的信息长期储存于大脑皮层。

2.4 突触稳态改变 有研究发现，人大脑将近4/5的能量供应突触活动，经过连续觉醒学习，突触会出现饱和状态，即突触数量增多、体积增大、膜上受体过多等[22]。这些变化可进一步占有有限的脑空间，从而使突触传递效率下降。而经历睡眠后，尤其是经过NREM期中的慢波睡眠，突触膜上增加的受体会减少，突触体积缩小，突触权重得到恢复，又恢复至觉醒初始状态水平，如此保证突触的稳态，使突触传递效率增加。由此看出，慢波睡眠可影响突触数量、结构及膜上受体的数量。

有研究表明，在学习过程中可通过变化突触权重来改变神经网络的结构[23]。慢波活动的增强不仅是高突触权重的表现，同时可使所有突触权重成比例地减弱；反过来，突触权重的减弱又使神经元膜电位振荡的幅度和同步化减少，即随着睡眠时间的延长，慢波逐渐减少，随之突触下调也逐渐降低，当突触权重降到基线水平时停止下调。这是慢波睡眠通过改变突触权重来进行学习活动的机制之一。

3 慢波睡眠与癫痫患者认知功能的关系

认知功能障碍是癫痫患者常见的伴随症状之一，而引起认知功能障碍最常见癫痫发作类型是复杂部分性发作和由部分性发作继发的全身强直阵挛性发作。与全身强直阵挛性发作相比，复杂部分性发作后可出现多种认知功能障碍，常见为意识模糊，而意识丧失较为少见[24]。目前关于癫痫发作后出现意识障碍的机制尚不明确。Englot等[25]提出的脑功能网络抑制学说认为，在颞叶癫痫发作时可出现一种类似于慢波睡眠的节律，可能与认知功能障碍有关；而癫痫发作时，异常放电播散至丘脑，可打断皮质-丘脑纤维间的联系，同时抑制觉醒系统。此时，大脑皮层出现的慢波活动是癫痫患者出现认知功能障碍的基础。Gast等[26]研究认为，癫痫发作可看作是浓缩的睡眠，癫痫发作时的慢波与睡眠周期中的慢波非常相似，通过全局效率分析发现，脑电网络在癫痫发作时和生理性睡眠的过程中逐渐被中断，即在生理性睡眠的过程中，睡眠程度越深，脑电网络之间的联系越少；而当癫痫发作时，尤其是在癫痫发作后的慢波状态，大脑的功能网络间联系暂时中断，导致意识模糊甚至意识丧失，从而导致短暂的记忆损害。病史较长且难以控制的慢性癫痫患者，其反复发作的强直-阵挛会导致不可逆的记忆损害；相反，短暂的发作不一定引起认知功能下降，但会明显损害癫痫发作后的记忆功能[27,28]。

既然癫痫发作后脑电波状态与慢波睡眠相似，而记忆巩固发生在慢波睡眠阶段，假设癫痫发作期的慢波与记忆中断有关，那么癫痫发作相关的慢波亦发生在记忆巩固阶段。McGaugh[29]认为，学习时发生的神经元激活形态与慢波睡眠时发生的记忆巩固神经元活动相似。Bower等[30]研究认为，癫痫发作后的记忆中断，在非意识模糊状态下，与生理性学习记忆的机制不同，是由癫痫相关的神经元激活触发的。因此，慢波睡眠和癫痫发作后慢波状态在记忆巩固机制中最本质的区别是脑功能网络激活方式的不同。慢波睡眠中记忆的再巩固遵循一定的方式，而癫痫发作期慢波状态下神经元的激活可能是非特异性的、杂乱无序的。伴有意识障碍的癫痫患者可发现节律小于4 Hz的阵发性慢波活动，这种慢波活动同时亦可在局灶性癫痫发作不伴有意识障碍但存在记忆功能损害患者中检测到。因此认为，这种病态的慢波活动很可能扰乱了记忆巩固的进程。而这种发作后的慢波阻断了生理性记忆巩固机制，使其转变为强化癫痫发作的神经网络机制[27]。

有研究在癫痫患者的海马区域发现了一种与癫痫发作或尖波相关的高频振荡波，频率为80～200 Hz的涟漪波。目前很难界定这种涟漪波在癫痫患者中到底是癫痫活动的标志还是常见生理性电活动。有研究认为，高频涟漪波可能是病理性的。Dümpelmann等[31]研究认为，病理性的快波振荡主要发生在癫痫起源灶且不受睡眠-觉醒周期的影响，而海马区的生理性快波振荡则可在睡眠周期中检测到。无论是在清醒期还是睡眠期，它被认为可能参与了由海马依赖的记忆巩固(即由短时记忆向长时记忆转换)相关信息的编码过程，同时也反映了慢波睡眠中的生理性慢波与病理性阵发性慢波活动之间复杂的关系。

综上所述，癫痫患者发作时常伴有异常慢波的出现，神经元的高度同步异常放电可激活大脑网络，导致患者出现认知功能障碍，而慢波睡眠异常亦可损害癫痫患者的认知功能，但三者之间的具体机制并不完全清楚，尚需进一步研究。

[1] Alford EL, Wheless JW, Phelps SJ. Treatment of generalized convulsive status epilepticus in pediatric patients[J]. J Pediatr Pharmacol Ther, 2015,20(4):260-289.

[2] 晏玉奎，王庄.影响癫痫患者预后因素的研究进展[J].中华医学杂志，2015，95(15)：1196-1198.

[3] Vaughn BV, D′Cruz OF. Sleep and epilepsy[J]. Semin Neurol, 2004,24(3):301-313.

[4] 边亚栋，张磊，刘涛，等.睡眠结构的特征[J].中国健康心理学杂志，2013，21(1)：154-156.

[5] 张景行.探讨深慢波睡眠机制的重要意义[J].中国中医基础医学杂志，2001，7(8)：66-69.

[6] Cipolli C, Mazzetti M, Plazzi G. Sleep-dependent memory consolidation in patients with sleep disorders[J]. Sleep Med Rev, 2013,17(2):91-103.

[7] 杨遥，刘静，徐江涛.睡眠剥夺对认知功能的影响研究进展[J].现代生物医学进展，2013，13(4)：791-794.

[8] Shatskikh TN, Raghavendra M, Zhao Q, et al. Electrical induction of spikes in the hippocampus impairs recognition capacity and spatial memory in rats[J]. Epilepsy Behav, 2006,9(4):549-556.

[9] 王莹，张栌，潘璟玮，等.海马区CA1区ripple节律相关高频放电中间神经元[J].中国科学C辑：生命科学，2008，38(1)：36-42.

[10] 彭懿蓉，于翔.神经电活动稳态调控抑制性突触传递的分子机制[J].中国基础科学，2011，13(3)：26-29.

[11] 丁琳，胡小波.睡眠剥夺对机体的影响[J].微量元素与健康研究，2010，27(6)：45-48.

[12] Friedman JI, Temporini H, Davis KL. Pharmacologic strategies for augmenting cognitive performance in schizophrenia[J]. Biol Psychiatry, 1999,45(1):1-16.

[13] 张瑾，李春华，钟明奎，等.海马CA1区微量注射去甲肾上腺素对慢波睡眠的影响[J].安徽医科大学学报，2006，41(1):7-9.

[14] 朱蕾，张茹，李廷利.刺五加对睡眠剥夺大鼠学习及海马单胺类神经递质的影响[J].中国实验方剂学杂志，2012，18(4)：219-223.

[15] Carlsson A, Hansson LO, Waters N, et al. A glutamatergic deficiency model of schizophrenia.[J]. British Journal of Psychiatry Supplement, 1999,174(37):2.

[16] 郑利星，杨明会.神经递质在睡眠-觉醒中的作用[J].解放军医学院学报，2009，30(2):244-246.

[17] Diekelmann S, Born J. The memory function of sleep[J]. Nat Rev Neurosci, 2010,11(2):114-126.

[18] 李洋，王得春，胡志安.睡眠的记忆巩固功能研究进展[J].生物化学与生物物理进展，2008，35(11)：1219-1224.

[19] 池慎，黄伟伟，唐吉支.Orexin系统与学习记忆[J].国际神经病学神经外科学杂志，2016，43(1)：69-72.

[20] Kerber K, Dümpelmann M, Schelter B, et al. Differentiation of specific ripple patterns helps to identify epileptogenic areas for surgical procedures[J]. Clin Neurophysiol, 2014,125(7):1339-1345.

[21] Johnson LA, Euston DR, Tatsuno M, et al. Stored-trace reactivation in rat prefrontal cortex is correlated with down-to-up state fluctuation density[J]. J Neurosci, 2010,30(7):2650-2661.

[22] 胡志安，夏建霞.觉醒系统的活动对学习记忆的影响[J].第三军医大学学报，2011，33(11):1091-1094.

[23] 李洋，陈芳，胡志安.与学习记忆相关的睡眠新功能——突触稳态[J].生物化学与生物物理进展，2009，36(3):269-273.

[24] Blumenfeld H, Taylor J. Why do seizures cause loss of consciousness[J]. Neuroscientist, 2003,9(5):301-310.

[25] Englot DJ, Blumenfeld H. Consciousness and epilepsy: why are complex-partial seizures complex[J]. Prog Brain Res, 2009(177):147-170.

[26] Gast H, Müller M, Rummel C, et al. Epileptic seizures as condensed sleep: an analysis of network dynamics from electroencephalogram signals[J]. J Sleep Res, 2014,23(3):268-273.

[27] Holler Y, Trinka E. Is there a relation between EEG-slow waves and memory dysfunction in epilepsy? a critical appraisal[J]. Front Hum Neurosci, 2015(9):341.

[28] Beenhakker MP, Huguenard JR. Neurons that fire together also conspire together: is normal sleep circuitry hijacked to generate epilepsy[J]. Neuron, 2009,62(5):612-632.

[29] McGaugh JL. Memory--a century of consolidation[J]. Science, 2000,287(5451):248-251.

[30] Bower MR, Stead M, Bower RS, et al. Evidence for consolidation of neuronal assemblies after seizures in humans[J]. J Neurosci, 2015,35(3):999-1010.

[31] Dümpelmann M, Jacobs J, Schulze-Bonhage A. Temporal and spatial characteristics of high frequency oscillations as a new biomarker in epilepsy[J]. Epilepsia, 2015,56(2):197-206.

山东省医药卫生科技发展计划项目(2013WS0139)。

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.28.034

R742.1

A

1002- 266X(2017)28- 0106- 04

2017- 05-20)