成人幕上低级别胶质瘤的治疗进展

耿亚东，魏新亭，杜伟，薛亚轲，陈若琨，杨凤东

(郑州大学第一附属医院，郑州450000)

·综述·

成人幕上低级别胶质瘤的治疗进展

耿亚东，魏新亭，杜伟，薛亚轲，陈若琨，杨凤东

(郑州大学第一附属医院，郑州450000)

低级别胶质瘤是指WHO分类Ⅰ、Ⅱ级的胶质瘤，主要发生于幕上。目前，低级别胶质瘤的治疗主要以手术切除为主，其切除策略包括肿瘤全切除(非功能区胶质瘤)、最大安全范围切除肿瘤(累及功能区的胶质瘤)以及以诊断为目的的肿瘤部分切除或活检。在上述常规治疗策略的基础上，辅助应用神经导航、3D导航、MRI或超声、多模态技术等，手术效果可明显提升。对于术后患者，大多数学者主张对低风险者可先行观察，对有肿瘤残留和(或)有高危因素(年龄>40岁或肿瘤未全切除)者则辅以放射治疗或化学治疗。随着基因分型在WHO最新中枢神经肿瘤分类中的应用，其对中枢神经肿瘤治疗的指导作用越来越受到重视。未来将有可能通过检测基因型来指导成人幕上低级别胶质瘤的个体化治疗。

低级别胶质瘤；肿瘤切除手术；放射治疗；药物治疗；术中辅助技术

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤。低级别胶质瘤是指WHO分类Ⅰ、Ⅱ级的胶质瘤，常发生于幕上[1]。低级别胶质瘤约占所有原发性脑肿瘤的5%，约占所有胶质瘤的15%[2]。目前，对于影像学疑似、术前没有明显症状的低级别胶质瘤，可先行观察；对于已经确诊的低级别胶质瘤，最大安全范围切除肿瘤，术后辅以放射治疗和化学治疗是首选治疗方案[3]。本文结合文献就成人幕上低级别胶质瘤的治疗进展作一综述。

1 手术治疗策略

弗莱堡大学医学中心的一项临床研究显示，早期切除肿瘤可使成人幕上低级别胶质瘤患者总生存期和无进展生存期明显延长。《成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗指南》[4]指出，低级别胶质瘤推荐采用以下切除策略：肿瘤全切除(非功能区胶质瘤)、最大安全范围切除肿瘤(累及功能区的胶质瘤)以及以诊断为目的肿瘤部分切除或活检。近年来，成人幕上低级别胶质瘤手术切除方式无明显发展，但术中辅助技术发展迅速，神经导航、3D导航、MRI或超声、多模态技术等逐渐用于手术过程中，使手术效果明显提升。

1.1 手术要点 术前根据胶质瘤患者的影像学资料或运用神经导航系统定位病灶，选择合适的入路，常规开颅，切开硬脑膜前控制颅内压；切开硬脑膜后，显微镜下暴露病灶位置；术中仔细分离与肿瘤粘连的血管。对于成人幕上非功能区低级别胶质瘤多采取整块切除的方法，可适当扩大切除；对于功能区低级别胶质瘤，联合术中导航、B超等技术明确肿瘤界限，避开重要血管及功能区，多采用分块或与大块切除相结合的方式，尽可能实现显微镜下全切除；切除肿瘤后充分止血，常规关颅，术后观察患者瞳孔、意识状态及肢体活动情况。

1.2 术中辅助技术

1.2.1 神经导航+术中MRI 随着显微外科的发展以及微创观念逐渐深入人心，神经导航已经成为目前神经外科医师手术过程中的常规辅助技术。相对于传统的开颅术，神经导航术中可尽可能避开血管、神经、重要功能区，更精确、完全地对肿瘤或病变部位进行切除。但是，神经导航有“脑飘移”的可能性，对手术效果有一定的影响。术中MRI可实时观察肿瘤的切除情况，降低“脑漂移”对手术的影响。既往术中MRI系统主要应用低场强或超低场强，只能进行解剖结构成像。近年来，高场强术中MRI成为主流趋势，能够更好地反映脑组织及其解剖结构，更准确指导成人幕上低级别胶质瘤患者的手术治疗。一项来自德国的多中心回顾性研究显示，在成人幕上低级别胶质瘤患者的手术过程中，高场强MRI的使用与大体完全切除手术效果明显相关，且术中MRI的场强并不影响患者的总生存期[5]。

1.2.2 3D导航+术中超声 近年来，计算机三维超声图像重建技术发展迅速，术前MRI导航+术中3D超声导航已在临床应用[6]。与术中MRI相比，术中超声的使用不仅能够对病灶进行实时定位，而且可提供病灶周围及内部的血流情况，保证术中重要血管不受损伤，且可有效弥补神经导航中“脑漂移”的缺陷。对192例成人幕上低级别胶质瘤患者应用3D导航+术中超声对残余肿瘤进行二次切除，术后患者中位生存期明显延长[7]。

随着超声技术的发展，术中线性超声在临床上逐渐应用。线性超声的成像效果与术中MRI差别不大。术中MRI检测残留肿瘤的敏感性为83%，线性超声为79%，普通超声仅为21%。在成人幕上低级别胶质瘤患者的手术切除中，使用术中线性超声与术中MRI导航相比，二者辅助下肿瘤大体完全切除率相近，均明显高于术中普通超声辅助下[8]。但术中超声也有自身的局限性，如容易受到气体、水肿等影响，分辨率不高等。

1.2.3 多模态技术 多模态技术是将多种影像技术，如共振波谱(MRS)、血氧依赖性功能磁共振成像(BLOD f-MRI)、弥散张量成像(DTI)、正电子发射成像(PET)等，融合于同一个操作系统中，可精确指导术前、术中定位，使其达到最优的手术路径与定位效果，避免损伤更多的正常脑功能组织[9]。其中，皮质脑电刺激联合DTI不仅能够避免功能区神经纤维束损伤，还能在最大化保护正常脑功能的基础上最大限度地切除肿瘤，改善成人幕上功能区低级别胶质瘤患者术后生存质量；BLOD f-MRI联合DTI既能测量脑功能的活动性，又能反映其血流动力学情况，从而更清楚地显示脑肿瘤与纤维束的位置关系，最大限度地保留正常脑功能结构[10]；PET、MRS、DTI两两结合，不仅有助于了解肿瘤周边的水肿情况，评估因放射治疗引起的组织坏死、肿瘤复发等，还能更好地掌握肿瘤与纤维束的位置及功能关系，进一步指导成人幕上低级别胶质瘤患者的手术治疗。

2 放射治疗

成人幕上低级别胶质瘤患者术后给予放射治疗的适应证主要包括：肿瘤切除后复发，有不良预后因素的肿瘤(达到中位线，直径>6 cm，星形细胞瘤，患者术前存在神经症状或癫痫发作，以及年龄>40岁者等)，化疗后肿瘤复发，预后不良的三阴性低级别胶质瘤(无IDH突变、无p53突变、无1p/19q缺失共型)[11]。

有关低级别胶质瘤术后放射治疗的最佳时机一直存在争议。一项随机实验表明，术后早期放射治疗能够降低成人幕上低级别胶质瘤患者术后复发，但对总生存期没有影响，长期生存评价不良[12]，远期放射性神经毒性风险明显增加[13]。一项对65例低级别胶质瘤患者随访12年发现，成人幕上低级别胶质瘤患者术后接受放射治疗者中，约53%患者发生显著的认知能力和注意力下降，而未接受放射治疗者中该比例为27%[13]。关于放射治疗剂量的研究表明，低剂量(45～50.4 Gy)放射治疗与高剂量(59.4～64.8 Gy)放射治疗患者的总体生存期和无进展生存期比较并无明显统计学差异，因此推荐成人幕上低级别胶质瘤患者应行低剂量放射治疗[14, 15]。关于放射治疗靶区临床一般选取范围：50.4 Gy术后放射治疗临床靶区:T2 Flair示肿瘤周围1～1.5 cm；术腔的对比增强区；50.4 Gy计划靶区为目标区域周围5～7 mm[16]。但为了降低放射治疗对正常组织的损伤，通常照射区域面积会缩小。

放射治疗可抑制肿瘤复发，但放射治疗后可能存在肿瘤假性进展。脑组织接受放射治疗后，毛细血管通透性增高，较多液体进入间质导致脑水肿发生；同时血脑屏障破坏，细胞膜对化疗药物的转运效率以及细胞本身对药物的代谢效率均发生变化，药物吸收效率明显提高，化疗药物所致脑损害亦可较早、较重发生。因此，正常脑组织在增强MRI上显影明显强化，易被误认为是肿瘤进展。这种现象形成的本质是治疗所致的脑损害，成因是血脑屏障损害，而非真的肿瘤进展，实质为假性进展[17]。van West等[18]对接受放射治疗的63例低级别胶质瘤患者进行随访研究，中位随访时间为5年，13例患者放射治疗后出现假性进展(20.6%)，放射治疗后假性进展发生的中位时间为12个月(3～78个月)，假性进展持续的中位时间为6个月(2～26个月)，且多发生于至少45 Gy剂量的放射区域内。上述研究结果提示，当成人幕上低级别胶质瘤患者在放射治疗后出现较小的对比增强时，不应当短期内进行下一步治疗，以防止假性进展对治疗效果的影响。

3 化学治疗

为了减少放射治疗对正常组织的损伤，减少放射剂量、缩小放射面积至关重要。术后应给予适当的化学治疗，既可抑制肿瘤复发，又可降低放射剂量，减少放射反应。目前成人幕上低级别胶质瘤患者术后主要应用的化疗方案为PVC方案(甲基苄肼+长春新碱+卡莫司丁联合)、TMZ方案(单独使用替莫唑胺)。Shaw等[19]研究发现，接受放射治疗+PCV方案治疗的幕上低级别胶质瘤患者5年无进展生存率较单独放射治疗患者明显提高；接受放射治疗和PVC方案治疗的患者中位总生存期比单独放射治疗患者长，其5、10年存活率及总存活率均更高。Baumert等[20]研究发现，单独接受TMZ方案治疗的成人幕上低级别胶质瘤患者无进展生存期与单独放射治疗患者比较差异无统计学意义。该研究是评估单独采用化学治疗作为低级别胶质瘤初始治疗的第一次随机试验，也是该病的第一个前瞻性随机试验。虽然化学治疗效果较好，但其引发的毒副反应严重。有研究报道，幕上低级别胶质瘤患者分别给予替莫唑胺化疗(236例，化疗组)、放射治疗(228例，放疗组)，化疗组32例(14%)、放疗组1例(<1%)发生3～4级血液学不良事件；化疗组8例(3%)、放组2例(1%)发生3～4级感染[20]；化疗组16例(7%)、放疗组8例(3%)出现中度至重度疲劳。

4 展望

目前，对于已经确诊的成人幕上低级别胶质瘤患者最大安全范围切除是首选的治疗方案[3]，术中可应用神经导航、3D导航、MRI或超声、多模态技术等辅助技术；对于术后患者，大多数学者主张对低风险者可先行观察，对于有肿瘤残留和(或)有高危因素者辅以放射治疗和(或)化学治疗。随着基因分型在WHO最新中枢神经肿瘤分类中的应用，其对治疗的指导作用越来越受到重视[21～23]。研究发现，接受放射治疗的IDH基因突变型低级别胶质瘤患者无进展生存期长于接受替莫唑胺化疗者，而两种方法治疗1p/19q共缺失、IDH野生型低级别胶质瘤患者的无进展生存期比较差异无统计学意义[20]。未来将有可能通过检测基因型来指导成人幕上低级别胶质瘤患者的个体化治疗[24,25]。

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河南省医学科技攻关计划项目(201602083)。

魏新亭(E-mail： weixinting777@126.com)

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