血清COLⅣ、CEA水平在结直肠癌肝转移诊断及预后判断中的价值

张红霞，张一帆，霍美凤

(1 徐州医科大学，江苏徐州221004；2 徐州市中心医院；3 徐州市第一人民医院)

血清COLⅣ、CEA水平在结直肠癌肝转移诊断及预后判断中的价值

张红霞1，张一帆2，霍美凤3

(1 徐州医科大学，江苏徐州221004；2 徐州市中心医院；3 徐州市第一人民医院)

目的 探讨血清Ⅳ型胶原(COLⅣ)与癌胚抗原(CEA)水平在结直肠癌肝转移诊断及预后判断中的价值。方法 选择结直肠癌患者212例，发生肝转移94例(肝转移组)，未发生肝转移118例(无肝转移组)。采用ELISA法检测两组血清COLⅣ、CEA，采用受试者工作特征(ROC)曲线评价血清COLⅣ、CEA单独及联合检测诊断结直肠癌肝转移的效能。肝转移组28例仅行结直肠癌根治术联合同期肝切除术，分析其术前血清COLⅣ、CEA水平与肿瘤复发和患者预后的关系。结果 肝转移组与无肝转移组血清COLⅣ水平分别为(170.2±72.5)、(104.3±33.0)ng/mL，血清CEA水平分别为(6.4±1.6)、(2.6±0.8)ng/mL，两组比较P均<0.05。血清COLⅣ和CEA水平判断肝转移的最佳临界值分别为115.0、2.8 ng/mL，二者联合判断肝转移的效能高于单独检测。肝转移组28例仅行手术治疗者中，复发17例、无复发11例，生存13例、死亡15例；肿瘤复发者血清COLⅣ、CEA水平均高于未复发者，死亡者血清COLⅣ、CEA水平均高于生存者(P均<0.05)。结论 结直肠癌肝转移患者血清COLⅣ、CEA水平升高，二者联合检测有助于判断肝转移及患者预后。

结直肠癌肝转移；Ⅳ型胶原；癌胚抗原

约50%的结直肠癌患者可出现肝转移，尽早发现并切除转移灶可改善患者预后，延长生存时间[1，2]。因此，寻找早期诊断结直肠癌肝转移的分子生物标志物具有重要意义。癌胚抗原(CEA)是临床诊断结直肠癌常用的分子生物标志物，其诊断结直肠癌肝转移和淋巴结转移的敏感性高于其他部位转移[3]，但部分良性疾病患者血清CEA水平亦可升高，如炎症性肠病、胰腺炎、良性肝病等[4,5]。Ⅳ型胶原(COLⅣ)是人体中最丰富的基底膜蛋白，其血清水平能反映肝脏肿瘤的发生、发展。但二者能否用于结直肠癌肝转移诊断和预后判断的报道较少。为此，2009年1月～2012年2月，我们进行了相关研究。

1 临床资料

1.1 基本资料 同期选择徐州市中心医院收治的初次诊断为结直肠癌患者212例，发生肝转移 94例(肝转移组)，未发生肝转移118例(无肝转移组)。所有患者经术后组织病理检查明确诊断，入院前均未接受放疗、化疗及免疫治疗等。排除6个月内服用免疫抑制类药物或激素类药物者、合并严重心肝肾等重要脏器疾病者、不能耐受手术者。肝转移组男63例、女31例，年龄(65.3±8.6)岁；病变位置：结肠50例、直肠44例；T分期：T1期3例、T2期7例、T3期44例、T4期40例；N分期：N0期23例、N1期46例、N2期25例；28例术前及术后未接受放疗、化疗及免疫治疗，仅行结直肠癌根治术联合同期肝切除术，参照文献[6,7]的方法判定肝转移类型为促结缔组织增生型8例、推压型15例、混合型5例，其余患者在手术治疗的基础上接受新辅助化疗联合放疗35例、单纯放疗11例、单纯化疗13例、生物治疗7例。无肝转移组男75例、女43例，年龄(65.5±10.3)岁；病变位置：结肠67例、直肠51例；T分期：T1期26例、T2期49例、T3期33例、T4期10例；N分期：N0期49例、N1期46例、N2期23例；31例仅行结直肠癌根治术，其余患者在手术治疗的基础上接受新辅助化疗联合放疗19例、放化疗联合治疗29例、单纯放疗18例、单纯化疗11例、转化治疗6例、生物治疗4例。两组性别、年龄及病变部位具有可比性。本研究通过徐州市中心医院医学伦理委员会审核，患者及家属均知情同意。

1.2 血清COLⅣ、CEA检测及其判断肝转移的效能 两组入院第2天采集空腹静脉血3～5 mL，室温静置40 min，4 000 r/min离心10 min，取上层血清。采用双抗体夹心ELISA法检测血清COLⅣ、CEA。检测仪器为全自动生化分析仪，COLⅣ试剂盒购自上海蓝基生物科技有限公司，CEA试剂盒购自北京江莱生物科技有限公司。所有操作严格按照试剂盒说明书进行。采用SPSS16.0统计软件进行数据分析。结果显示，肝转移组与无肝转移组血清COLⅣ水平分别为(170.2±72.5)、(104.3±33.0)ng/mL，血清CEA水平分别为(6.4±1.6)、(2.6±0.8)ng/mL，两组比较P均<0.05。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清COLⅣ、CEA单独及二者联合判断肝转移的效能，结果显示，血清CEA判断肝转移的曲线下面积(AUC)为0.806，血清COLⅣ为0.926，二者联合为0.955；血清COLⅣ、CEA判断肝转移的最佳临界值分别为115.0、2.8 ng/mL，此时血清CEA判断肝转移的敏感性为80.9%、特异性为90.7%、准确性为86.3%，血清COLⅣ分别为78.7%、70.3%、78.8%，二者联合分别为87.2%、92.4%、90.1%，二者联合检测判断肝转移的效能高于血清COLⅣ、CEA单独检测。

1.3 血清COLⅣ、CEA水平与肝转移类型的关系 促结缔组织增生型、推压型、混合型肝转移者术前血清COLⅣ水平分别为(165.2±43.5)、(151.3±50.6)、(160.3±60.3)ng/mL，血清CEA水平分别为(6.1±2.1)、(5.9±1.8)、(6.2±2.0) ng/mL，各类型比较P均>0.05。

1.4 血清COLⅣ、CEA水平与患者预后的关系 肝转移组28例仅行手术治疗者术后随访截至2015年2月，复发17例、未复发11例，生存13例、死亡15例。复发者与未复发者血清COLⅣ水平分别为(406.3±79.4)、(115.9±32.6)ng/mL，血清CEA水平分别为(33.5±10.3)、(4.9±2.6)ng/mL，二者比较P均<0.05。生存者与死亡者血清COLⅣ水平分别为(109.5±22.2)、(388.4±80.6)ng/mL，血清CEA水平分别为(3.8±1.2)、(8.2±1.3)ng/mL，二者比较P均<0.05。

2 讨论

研究发现，原发性结直肠癌患者血清COLⅣ多处于正常水平，但出现肝转移者血清COLⅣ水平明显升高。因此，血清COLⅣ水平升高被认为是原发性结直肠癌发生肝转移的一个危险因素[6]。有研究指出，血清COLⅣ水平能反映肝脏肿瘤的负担情况，是一种潜在的结直肠癌肝转移标志物[7,8]。目前，关于结直肠癌肝转移患者体内COLⅣ水平升高的具体原因仍不明了。Nystrom等[7]研究发现，在结直肠癌肝转移过程中，癌细胞周围出现大量COLⅣ；另有研究证实，当COLⅣ生成被抑制后，结直肠癌肝转移的发生风险明显降低[9,10]，提示血清COLⅣ水平升高可能与结直肠癌肝转移密切相关。CEA是临床诊断结直肠癌及其肝转移常用的生物标志物，但其是否参与结直肠癌肝转移目前研究较少。本研究结果显示，肝转移组血清COLⅣ、CEA水平明显高于无肝转移组。说明二者可能共同参与了结直肠癌肝转移。

本研究ROC曲线分析显示，COLⅣ和CEA的最佳临界值分别为115.0、2.8 ng/mL，此时血清CEA与COLⅣ判断肝转移的敏感性差别不大，但血清CEA判断肝转移的特异性明显高于COLⅣ；二者联合检测判断肝转移的AUC均高于单独检测，说明二者联合检测判断肝转移的效果更好。既往研究指出，结直肠癌的肝转移类型与病情严重程度有关[11～13]。Nystrom等[7]认为，促结缔组织增生型转移肝组织富含COLⅣ的纤维胶原及炎性细胞；推压型转移肝组织缺乏增生结缔组织和炎性细胞浸润，只在肿瘤与正常肝组织界面有少量COLⅣ；置换型转移肝组织伴随轻微炎症，再生血管和无结缔组织增生反应的肝血窦肿瘤细胞较多，COLⅣ水平也较高。为排除术前抗肿瘤治疗对结果的干扰，本研究取仅行手术治疗的28例患者进行分析。结果显示，不同肝转移类型者血清COLⅣ、CEA水平比较差异无统计学意义，与Nystrom等[7]研究结果有所不同。其原因可能是：①本研究病例数偏少；②Nystrom等[7]观察的是肝实质COLⅣ水平，本研究观察的是血清COLⅣ水平。本研究还发现，复发者血清COLⅣ、CEA水平均高于未复发者，死亡者血清COLⅣ、CEA水平均高于生存者。说明二者联合检测对评估患者预后亦有一定参考价值。

综上所述，结直肠癌肝转移患者血清COLⅣ、CEA水平升高，二者联合检测有助于判断肝转移和患者预后。但由于本研究纳入病例数较少，对肝转移类型、复发和生存情况的研究结果可能存在一定偏倚性，有待于拓展样本数量、延长随访时间进一步验证。

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