进展期结直肠癌根治术后腹腔热灌注化疗联合全身化疗的临床相关性研究

张日雄 吴祖光 李恩 刘宏涛 陈楷 张灼新 曾海敬 李志旺

进展期结直肠癌根治术后腹腔热灌注化疗联合全身化疗的临床相关性研究

张日雄 吴祖光*李恩 刘宏涛 陈楷 张灼新 曾海敬 李志旺

目的评估进展期结直肠癌患者在行腹腔镜下根治性切除术后采取腹腔热灌注化疗联合全身化疗的临床疗效及安全性。方法选择两组在我院收治的78例进展期结直肠癌患者，一组为联合化疗组（39例），在行腹腔镜下结直肠癌根治性切除术后，首先行腹腔热灌注化疗（IHIPC）3次，然后再采用全身化疗，方案为（XELOX）；另一组为单一化疗组（39例），在行腹腔镜下结直肠癌根治性切除术后，单纯采用全身化疗，方案为（XELOX）。对两组患者的临床疗效及安全性进行对比分析。结果联合化疗组患者在化疗后，其KPS评分升高率为53.85%，单一化疗组在化疗后，其KPS评分升高率为25.64%，两者差异存在统计学意义（P＜0.05）；两组患者的各种不良反应发生率无明显差异（P＞0.05）；对两组患者术后随访5年，联合化疗组的患者在第l、3、5年的生存率分别为94.87%、84.62%、69.23%，单一化疗组分别为92.31%、64.10%、46.15%，两组患者在第3、5年的生存率进行比较，其差异存在统计学意义（P＜0.05）。结论进展期结直肠癌患者在行腹腔镜下根治性切除术后采取腹腔热灌注化疗联合全身化疗，可能提高了患者的术后生存质量及生存率，且不良反应也无明显增加。

进展期结直肠癌；腹腔热灌注化疗；联合化疗；全身化疗

根治性结直肠癌切除术后实施预防或治疗性辅助化疗是治疗结直肠癌最有效的常规手段，但仍然有20%以上患者术后发生复发及远处转移［1，2］。腹膜种植转移也是比较常见的一种转移方式，Papachristodoulou等的随访数据报道Dukes B期和Dukes C期的局部复发率分别是11%和15.9%；Bonjer报告直肠癌术后3年局部复发率为5%［3］。近年以来，随着腹腔热灌注化疗（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHIPC）在临床上逐渐受到重视，特别是在治疗和预防结直肠癌的腹膜种植转移方面得到重视。目前，有相关临床研究结果表明，进展期结直肠癌患者，在行根治性切除术后给予腹腔热灌注化疗联合静脉化疗，可使患者术后生存率得到提高［4-7］。本研究是对进展期结直肠癌患者在术后采用联合化疗方案与单一全身化疗方案进行对比，进一步探讨腹腔热灌注化疗联合全身化疗对进展期结直肠癌患者的临床疗效，为进展期结直肠癌患者的术后化疗提供更多的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2012年1月至2016年12月收治进展期结直肠癌患者作为研究对象，将患者分为联合化疗组（IHIPC+XELOX方案）和单纯化疗组（XELOX方案）具体详见表1。

入组标准：（1）一般情况良好，没有肠梗阻表现，无严重的心、肺、肝、肾等功能障碍，全身情况能耐受手术和化疗；（2）无肝、肺等远处器官转移；（3）体力状况评分（Karnofsky评分）≥70分；（4）预计患者生存时间≥6月；（5）3个月内未接受其他化疗。

共78例患者入组，每组39例，患者或者其家属签署知情同意书。联合化疗组患者在行腹腔镜下结直肠癌根治性切除术后，首先行腹腔热灌注化疗（HIPC）3次，然后再采用全身化疗，方案为（XELOX）。单一化疗组患者在行腹腔镜下结直肠癌根治性切除术后，单纯采用全身化疗，方案为（XELOX）。进行全身化疗的入选标准：（1）已经行腹腔镜下结直肠癌根治性切除术；（2）术后病理均显示无远处脏器转移。

两组患者在性别、年龄、肿瘤分布、病理类型、病理分期等一般临床资料比较无显著统计学意义（P＞0.05），具有可比性（详见表1）。

表1 两组患者的一般情况（±s，n）

表1 两组患者的一般情况（±s，n）

P年龄/岁性别联合化疗组（39例）58.6±9.1单纯化疗组（39例）59.8±7.80.530 0.655男女22 17 20 19原发肿瘤位置结肠癌直肠癌病理分类高分化腺癌中分化腺癌低分化腺癌粘液腺癌未分化癌病理分期Dukes A Dukes B Dukes C 0.802 28 11 29 10 0.546 3 2 20 9 6 1 0 1 5 18 11 7 1 0 0.650 24 17 22

1.2 治疗方法

两组患者均行腹腔镜下结直肠癌根治性切除术，联合化疗组的患者在手术结束前，将4条腹腔热灌注化疗专用管留置于左右膈下及盆腔，作为灌注治疗及引流用。管口位于上腹部的2条引流管的管口放置在左侧膈下和右侧肝肾隐窝，HIPC完成后其中一条盆腔引流管可作为手术后腹腔引流管。管口位于下腹部的2条引流管的管口放置在两侧盆底。各引流管一般放置在腋前线平面，把放置在肿瘤附近的管作为灌注管，把放置在远离肿瘤区域管作为流出管。将氟尿嘧啶（400mg/ m2）用4000mL生理盐水稀释作为腹腔灌注化疗液，以广州广州保瑞医疗技术有限公司生产的BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注治疗系统进行化疗。

联合化疗组患者在术后当天麻醉清醒前就开始行腹腔热灌注化疗，将热灌注化疗仪的管套与腹腔内的灌注管连接好后，先开放外循环，将化疗液恒温加热至43℃后，再开放体内循环，关闭体外循环，从靠近肿瘤部位的灌注管注入，从远离肿瘤的引流管引出。将化疗液以400mL/min的流速均匀的注入患者腹腔，开始先关闭引流管，注入大约6min后等腹腔膨隆后再打开引流管（具体要看患者腹部充盈的情况），开始真正的循环灌注，控制化疗液在患者腹腔中进行60 min的循环，注意保持循环的通畅；等灌注完成后关闭灌注管，引出大部分化疗液，留置约500m L化疗液于患者腹腔内。

为了预防患者在化疗后出现肠粘连、腹痛、呕吐等不良反应，用地塞米松10mg、2%利多卡因10mL经灌注管注入患者腹腔，昂丹司琼4 mg静脉推注。在腹腔热灌注化疗过程中，随时观测患者的体温、心率、呼吸、血氧、血压、出汗的情况，灌注同时补充液体量，防止发生脱水。第1次腹腔热灌注化疗是在术后在复苏室麻醉未清醒状态下进行的，第2、3次分别在第1次灌注后24 h、48 h进行，由于此时患者是清醒状态下，所以在灌注前都要进行镇静，我们的腹腔热灌注治疗都是在手术室进行的，由麻醉师实施镇静，并在心电监护仪的监测下进行，3次化疗完成后，将留置于体内的引流管拔出。患者于术后第4周开始采用XELOX化疗方案进行全身化疗（具体跟单一化疗组相同）；每3周为一个疗程，持续治疗6个疗程。

单一化疗组患者在术后第4周开始采用XELOX化疗方案进行化疗。第1天，用奥沙利铂130mg/m2用5%葡萄糖溶液500mL稀释，缓慢静脉滴注；卡培他滨（希罗达）850～1000mg/m2，bid，po，d1～14；化疗前予复查血常规及肝肾功能，静脉化疗过程中给予昂丹司琼止吐，化疗过程中辅以必要的升白细胞药物治疗，为了防止卡培他滨引起的手足综合征，加用大剂量的维生素B6片；每3周为一个疗程，持续治疗6个疗程。

1.3 观察指标

观察两组患者的治疗前后的Karnofsky（KPS）评分、化疗过程中的不良反应、术后5年生存率情况，并做对比分析。

1.4 术后随访及疗效评价

术后随访：所有患者术后每3个月在门诊复查1次，复查项目包括患者的症状、生命体征、血常规、肝肾功能、CEA、CA19-9、胸、腹腔增强CT。疗效评价：治疗前后KPS评分变化以升高、稳定、下降表示。KPS评分上升10分以上为升高；KPS评分上升或下降在10分以内为稳定；KPS评分降低在10分以上为下降。

1.5 统计学处理

数据采用SPSS 22.0统计学软件进行处理。计量资料行t检验，采用均数±标准差表示；计数资料行χ2检验，采用例（百分率）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗前后KPS评分比较

通过对两组患者化疗前后的KPS评分进行分析比较，可以发现，联合化疗组的患者在治疗后，其KPS评分升高率为53.85%，单一化疗组的为25.64%，可见联合化疗组明显高于单一化疗组，两组患者的KPS升高率对比具有明显的统计学意义（P＜0.05），表明腹腔热灌注化疗联合全身化疗对进展期结直肠癌患者在行腹腕镜下结直肠癌根治性切除术后的预后起到明显改善作用，见表2。

表2 两组患者化疗前后KPS评分比较［n（%）］

2.2 两组患者化疗不良反应比较

联合化疗组患者的骨髓抑制、消化道反应、神经毒性反应、皮肤症状的发生率与单一化疗组比较无明显差异，无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应的比较［n（%）］

2.3 随访

两组患者随访5年的生存率比较从随访的结果可以看出，两组患者在随访期1年的生存率无明显差异，无统计学意义（P＞0.05）；而联合化疗组患者在随访期3年、5年的生存率分别为84.62%、69.23%，明显高于单一化疗组的64.10%、46.15%，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者的5年生存率比较［n(%)］

3 讨论

结直肠癌患者手术后非常容易发生肝脏和腹腔内转移，结直肠癌患者术后复发及肝转移发生率高可能与手术中没有彻底清除结直肠癌灶和癌细胞脱落至腹腔有关［8］。目前，国内腹腔热灌注化疗逐渐成为结直肠癌治疗过程中的辅助治疗手段之一，由于腹腔容积比较大，可以容纳大量的化疗液，而且与癌组织的接触时间比较长，能够有效杀灭手术过程中脱落到腹腔的癌细胞。有研究表明，杀灭癌细胞的最佳的温度是42℃～45℃，低于或高于此温度时，化疗效果都不好，而且过高的温度还会对正常的组织细胞造成损伤。采用恒温系统进行腹腔热灌注化疗，能有效地维持腹腔内化疗液的温度，从而达到更好地杀灭腹腔内脱落的癌细胞，还能够减少温差对伤口的刺激，减少吻合口漏和切口裂开的发生率。因此，术后行腹腔内化疗，可以使腹腔内残留癌灶、游离癌细胞直接与高浓度的化疗药物接触，从而达到杀死癌细胞、增强化疗效果的作用［9-11］。

在本组研究中，使用奥沙利铂、卡培他滨联合化疗，能起到协同作用。无明显的不良反应症状，大多数患者均可耐受。本组研究结果显示，联合化疗组患者术后KPS评分升高率明显，说明患者术后生存质量明显提高；联合化疗组患者的化疗过程中不良反应的发生率与单一化疗组相比无明显统计学差异；联合化疗组的3年、5年的生存率高于对照组，差异具有统计学意义。

总体上，结直肠癌患者术后行腹腔热灌注化疗联合全身化疗，能直接作用于肿瘤病灶，减少毒副作用，显著改善患者的远期预后，降低术后复发与转移，延长患者的生存时间，可作为进展期结直肠癌患者术后辅助化疗方案。

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Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with systemic chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer- the clinical analysis

ZHANG Rixiong，WU ZUguang，LI En，LIU Hongtao， CHEN Kai， ZHANG Zhuoxin， ZENG Haijing， LI Zhiwang.
Department of Gastroenterology Surgery， Meizhou People′ s Hospital， Meizhou， Guangdong 514031， China. Corresponding author：mzyw_zg@126.com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and adverse reaction by implement of abdominal hot perfusion chemotherapy on advanced colorectal cancer after laparoscopic radical resection.MethodsSeven-eight cases of advanced colorectal cancer patientswere recruited and assigned to two groups，39 cases in each group.The patients in combined chemotherapy group underwent laparoscopic radical colorectal cancer resection combined with intraperitonealhyperthermic chemotherapy（IPHC）for 3 times after surgery，then received the conventional systemic chemotherapy（XELOX），and those in single chemotherapy group were performed systemic chemotherapy alone in 4 weeks after laparoscopic radical colorectal cancer resection.The clinical efficacy and safetywere evaluated in patients of two groups.KPS score，adverse reaction，survival ratewere recorded and analyzed.ResultsThe KPSscore increased ata rate of 53.85%in combined chemotherapy group，and 25.64%in single chemotherapy group.The difference between two groups had statistical significance（P＜0.05）.There was no difference between two groups in incidence of theadverse reaction.The 1-year，3-yearand 5-year survival rateswere respectively 92.31%，64.10%and 46.15%.The3-yearand 5-year survival rateswere risingwhen comparedwith single chemotherapy group（all P values less than 0.05）.ConclusionFor advanced colorectal cancer patients，IPHC supplementation based on systemic chemotherapy generally provides improvement in survival after laparoscopic radical resection，and had lessadverse reactionsduringchemotherapy.

advanced colorectal cancer；intraperitoneal hyperthermic chemotherapy；combined chemotherapy；systemic chemotherapy

R657.1；R735.3+7

A

10.3969/j.issn.1009-976X.2017.01.010

2016-10-13）

514031广东梅州梅州市人民医院胃肠外一科

*通讯作者：吴祖光，Email：mzyw_zg@126.com