糖尿病视网膜病变中视网膜电图振荡电位及尿微量白蛋白水平的分析

金 辉， 徐朝阳， 兰 榕， 乌仁塔娜

随着人民生活水平的提高，糖尿病的发病率也不断上升，给人们的身体健康造成严重的威胁。随着糖尿病病情的发展，可出现多种危害重要脏器的并发症，如糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)及糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)。其中DR是重要的致盲性眼病，其致盲率居高不下，且大部分患者往往在出现眼部症状时才到眼科就诊，但此时已出现严重的眼底病变。因此，有必要早发现、早治疗，将眼底病变控制或逆转，达到防盲治盲的目的。本研究选取2013年3月-2016年12月就诊的2型糖尿病患者90例(180眼)，探讨视网膜电图振荡电位(oscillatory potentials, OPs)总振幅及尿微量白蛋白(urinary microalbumin, U-mAlb)排出量在DR发生发展过程中的意义，报道如下。

1 对象与方法

1.1对象 90例(180眼)中，男性44例，女性46例，年龄(61.54±7.82)岁(35～70岁)。根据眼底检查结果，按2002年DR国际临床分型标准将90例患者分为5组[1]：轻度非增生性糖尿病视网膜病变(nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR)组17例(34眼)，男性9例，女性8例，年龄(61.41±9.19)岁(35～70岁)；中度NPDR组22例(44眼)，男性12例，女性10例，年龄(61.91±4.99)岁(39～70岁)；重度NPDR组16例(32眼)，男性7例，女性9例，年龄(62.44±7.61)岁(42～70岁)；增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)组15例(30眼)，男性9例，女性6例，年龄(58.33±7.97)岁(40～70岁)；眼底检查未发现改变但OPs总振幅异常者归入临床前期组，共20例(40眼)，男性7例，女性13例，年龄(62.95±7.61)岁(48～70岁)。另选取同期无糖尿病的健康人30例(60眼)为健康对照组，男性14例，女性16例，年龄(56.03±11.52)岁(35～70岁)。6组患者的性别、年龄差别无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1OPs的测定 应用眼电生理仪(RetiMINER，重庆艾尔曦公司)进行检查。受检者充分散瞳，暗适应30 min后滴表面麻醉剂，红光下安放电极，记录电极与角膜缘接触，电极下端用胶布固定于下眼睑皮肤，参考电极和接地电极置于眼外眦和前额正中。暗适应下，分别在25 dB弱光刺激下检测视杆细胞反应，在0 dB强光下检测眼的最大反应和震荡电位；明适应下，在白色标准光刺激下检测视锥细胞反应，在30 Hz白色标准闪烁光刺激下检测视锥细胞对快速重复刺激的闪烁光反应，电脑自动记录并测出OPs总振幅。

1.2.2U-mAlb的测定 受试者在收集尿液前避免运动，选取晨尿或任意尿，采用免疫散射比浊法通过全自动特定蛋白仪(BNPProSec，德国西门子公司)测定。

2 结 果

2.1OPs总振幅 6组受试者的OPs总振幅随DR严重程度的增加而减小，组间比较差别均有统计学意义(P<0.01，表1)。

2.2U-mAlb值 单因素Duncan方差分析结果显示，健康对照组、临床前期组及轻度NPDR组的U-mAlb值差别无统计学意义(P>0.05)；中、重度NPDR组及PDR组组间比较差别均有统计学意义(P<0.01，表1)。

2.3OPs总振幅、U-mAlb、DR的相关性分析 OPs总振幅与DR程度分组成负相关，相关系数为-0.931;U-mAlb与DR程度分组成正相关，相关系数为0.801；OPs总振幅与U-mAlb成负相关，相关系数为-0.748，均有显著相关性(P<0.01)。

表1 6组受试者OPs总振幅及U-mAlb的比较

NPDR:非增生性糖尿病视网膜病变； PDR：增生性糖尿病视网膜病变. 各组间两两比较，☆：P<0.01; 3组间两两比较，△：P<0.01.

3 讨 论

DR与DN都是糖尿病最常见而且严重的微血管并发症。长期慢性高血糖引起微循环障碍、微血管基底膜增厚、形成微血管瘤是二者共同的病理基础。其中DN的表现是肾脏结节性或弥漫性毛细血管间肾小球硬化，与视网膜微血管瘤病变相似。DN的发生发展过程伴随U-mAlb的变化，被公认为是诊断糖尿病早期肾脏微血管病变的敏感指标。DR与DN都是糖尿病的微血管并发症，故可观察U-mAlb变化与DR之间的关系。Mohan等研究发现，糖尿病患者尿中U-mAlb的含量与DR的严重程度存在相关性，其含量越高，预示DR进展越严重[2]。国内研究也认为，U-mAlb随视网膜病变的加重而升高，U-mAlb与2型DR的发生及严重程度相关[3-4]。滕娟等研究显示，糖尿病患者伴U-mAlb者脉络膜厚度变薄，尤其是在黄斑中心凹下、颞侧、上方及下方区域，脉络膜厚度变薄更加显著[5]。因此U-mAlb可应用于早期DR的风险评估。

本研究比较U-mAlb排出量在各期DR中的均值，发现在临床前期组和轻度NPDR组与健康对照组间差别无统计学意义，即对这3组人群无法作出分辨，可出现视网膜病变而U-mAlb排出量无明显异常。原因可能是：在临床前期和轻度NPDR时，肾脏未出现明显病变或病变较轻微，故U-mAlb尚未出现异常，提示视网膜的微血管病变必须发展到一定程度，U-mAlb的排出量才会出现异常，也可能与本研究样本量较小有关。U-mAlb值与DR各期显著相关，相关系数为0.801，是DR重要的致病因素。随着病情加重，尿中U-mAlb的排出量升高很快，在中、重度NPDR及PDR患者中差别有统计学意义，反应了糖尿病视网膜的微血管病变与DN的肾小球血管病变是同步的。这几个时期视网膜出现程度不一的渗出、出血甚至新生血管等，严重危害视力，故U-mAlb可作为DR病情严重程度的判定指标，与魏素平等的报道相似[3]。检测U-mAlb时可收集全天尿或即时尿。本研究选用即时尿，是由于选取晨尿或即时尿不需收集一整天的尿液，收集较为方便。U-mAlb排出量的正常值为<30 mg/L。本研究显示，临床前期组和轻度NPDR组中U-mAlb仅发生轻微变化，且尚处于正常值范围，提示微血管损害尚在可控阶段，此时进行干预，病变有可能逆转。U-mAlb排出量从临床前期组、轻度NPDR组的轻微变化到中、重度NPDR组及PDR组的急剧增高，反映了微循环障碍、微血管通透性的改变，微血管损害程度迅速增大，特别是DR轻度非增生期到中度非增生期，U-mAlb值从基本正常到异常成为一个拐点，也表明一旦U-mAlb值出现异常，视网膜病变即从相对较隐匿的状态快速发展至严重的眼底改变。因此，应特别留意U-mAlb值异常的患者，详查眼底，以明确分期，并加紧进行药物治疗等干预措施，以防病变快速加重。

视网膜电图主要是从视网膜的细胞水平来评估视网膜和视觉功能，闪光视网膜电图(flash electroretinogram, FERG)主要反映了神经节细胞以前的视网膜功能状态。糖尿病微循环障碍导致视网膜神经元损害，DR的视功能损伤主要累及视网膜内层[6]。近年研究发现，视网膜外层即视细胞层和神经节细胞层也出现功能损伤，神经纤维随病程进展减少，但此时显微镜下尚未发现视网膜和脉络膜血管的任何改变[7-8]，说明视网膜神经元的病变要先于眼底微血管的改变，所以功能检查比形态学检查更加敏感。OPs是叠加在FERG的b波上的小波，Wachtmeister等认为，OPs主要起源于无长突细胞和神经节细胞，可能代表从无长突细胞到双极间的抑制性反馈回路[9]，目前广泛应用于DR等视网膜血管性疾病的诊断和治疗评估。

本研究发现，在临床前期眼底无可见的DR改变时，OPs振幅下降已很明显，与李坤等的研究一致[10]。OPs总振幅与DR具有显著相关性，相关系数为-0.931，相关程度很高，其敏感性较U-mAlb更高，临床前期与轻度NPDR的差别即有统计学意义，视网膜损害在临床前期无肉眼可见病变时就已出现，表现为OPs总振幅降低。此期OPs总幅值为(86.91±9.94)μV，显示视网膜神经元损害比可见的血管损害更早，并且早于异常U-mAlb的出现，此时应引起警惕，进行饮食及血糖控制，以防止病变发展至下一期。随着视网膜病变程度加重，OPs总振幅随之减小，各DR分期的差别均有统计学意义，因此可以用每一分期的OPs总振幅值作为判断DR分期的快速预测的标准参考值，判断其严重程度，决定是否进一步行荧光素眼底血管造影检查等以明确分期并进行干预。OPs在糖尿病早期患者中作为筛查指标是有优势的，特别是对无法进行荧光素眼底血管造影检查的患者。

笔者认为，在门诊工作中，可检测患者的OPs值并与标准值比较，粗略得出所处分期，结合U-mAlb值判断DR的病情程度，具有可行性。OPs总振幅对DR的早期诊断敏感性较高，可用于早期DR的筛查，快速定位糖尿病患者DR所在的分期，而U-mAlb测定则可预测病变的严重程度。因此可以联合OPs总振幅及U-mAlb的定量指标作为门诊筛查DR的手段，具有快速简便、无创、安全性好、花费少、效率高的优点，对病情的掌控有重要的意义。

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