复发性急性胰腺炎的诊治进展

焦晨阳 陈卫昌

苏州大学附属第一医院消化科(215006)

·综 述·

复发性急性胰腺炎的诊治进展

焦晨阳*陈卫昌#

苏州大学附属第一医院消化科(215006)

急性胰腺炎(AP)初发治愈后相当一部分患者有复发倾向。随着影像学和基因检测技术的进展，对可引起AP复发的Oddi括约肌功能障碍、胰腺分裂、相关基因突变等的诊断准确性越来越高。对因治疗可使部分复发性急性胰腺炎(RAP)患者减少复发，临床研究显示内镜治疗在RAP的对因治疗中具有重要作用。本文对RAP病因及其诊治进展作一综述。

复发性急性胰腺炎； 病因； 诊断； 治疗

复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)是指在排除慢性胰腺炎的基础上，有两次及以上确诊的急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)发作，两次发作时间间隔在3个月以上，发作间期AP症状、体征基本或完全消失，发作后无胰腺组织学和内外分泌功能改变。通过病史采集、常规实验室和影像学检查仍不能明确病因的RAP称为特发性RAP(idiopathic RAP, IRAP)。一些RAP患者因无法实现病因诊断和对因治疗而反复多次发作，对因治疗可使部分RAP患者减少复发[1-2]。本文对RAP病因及其诊治进展作一综述。

一、RAP病因

1. 胆源性因素：包括胆囊结石、胆总管结石、胆道蛔虫症等，胆道微结石(biliary microlithiasis)在RAP发病中的作用越来越受到关注。胆道微结石包括胆道中直径<2 mm的结石、胆泥和胆固醇单水结晶、胆红素钙颗粒、碳酸钙颗粒等，常规腹部超声、CT、MRI难以发现，故常被漏诊[2]，确诊需行内镜超声检查(EUS)、ERCP以及胆汁显微镜检查。据报道胆道微结石引起的AP约占IRAP的6.5%[1]。关于胆道微结石引发AP的具体机制，目前观点为：微结石直径较小，易通过Oddi括约肌进入十二指肠，进而刺激Oddi括约肌充血、水肿、痉挛甚至逆向蠕动，造成一过性梗阻，胆汁逆流进入胰管，从而诱发AP[3]。

2. 饮酒：欧美国家RAP中酒精性胰腺炎占比较高，瑞典一项研究显示酒精滥用在RAP病因中占27.6%[4]，而在我国报道中，酒精约占RAP病因的10%～20%[5-7]。乙醇及其代谢产物通过增加细胞内钙离子浓度、干扰细胞能量代谢、氧化应激等途径损伤胰腺腺泡细胞，并可直接或间接激活胰酶，从而诱发AP[8]。酒精性胰腺炎复发率相当高，一项随访研究[9]显示，32.4%的酒精性胰腺炎会复发，即使完全戒酒，仍有19.8%的患者复发，但此复发率远低于继续饮酒者的57.7%。

3. Oddi括约肌功能障碍(sphincter of Oddi dysfunction, SOD)：SOD是指包绕胆管、胰管开口以及共同通道的Oddi括约肌运动异常，导致胆汁、胰液排出受阻，临床上表现为上腹痛、梗阻性黄疸、AP。SOD引起的AP在初发特发性胰腺炎中仅占2.5%，在IRAP中占比高达40.5%[1]。

4. 胰腺分裂(pancreas divisum, PD)：PD系指胚胎发育过程中腹侧和背侧胰管未顺利融合，主胰管仅引流胰腺腹侧、胰头、钩突部，胰腺体尾部分泌的大量胰液由副胰管引流，经副乳头排出，导致副乳头狭窄，副胰管内压力升高，可诱发AP。一项横断面研究[10]显示IRAP患者的PD检出率为33%，高于初发AP的13%和一般社区人群的2.6%。另有研究[11]报道，在45例ERCP发现的PD患者中，33例系因胰腺炎行ERCP，其中18例为IRAP。

5. 遗传因素：目前发现的RAP相关基因包括CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，囊性纤维化跨膜传导调节因子)、SPINK1(serine protease inhibitor Kazal type 1，丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型)、PRSS1(cationic trypsinogen，阳离子胰蛋白酶原)。基因突变相关IRAP患者多较年轻，儿童多见，且有家族史。一项对IRAP患儿的研究[12]显示，CFTR、SPINK1、PRSS1基因突变率分别为39.6%、7.1%和4.5%，20.5%的患儿有慢性胰腺炎家族史。

6. 其他：胰胆管合流异常、胰腺肿瘤、胰腺外伤、壶腹部肿瘤、胆总管囊肿、环状胰腺等机械性因素、甲状旁腺功能亢进(高钙血症)、高脂血症等代谢性因素以及自身免疫性因素均可引起RAP。

二、RAP的诊断

病因诊断对RAP至关重要，除详细的病史采集、体格检查外，还需结合实验室检查(肝功能、血钙、血清三酰甘油)以及相关辅助检查。首选辅助检查为腹部超声、CT、MRCP，仍不能确定病因者则需行EUS、ERCP、Oddi括约肌测压、胰泌素刺激MRCP(S-MRCP)和基因检测。

1. EUS：EUS对胆囊结石、胆总管结石、胆道微结石、早期胰腺癌、壶腹周围肿瘤、慢性胰腺炎有较高的敏感性，尤其是对易被MRCP漏诊的早期壶腹周围癌以及胆道微结石有较高诊断价值。据报道，EUS诊断胆总管结石、壶腹部肿瘤、胰头肿瘤、胰腺囊肿的敏感性大于90%[13-14]。由于并发症较少，EUS是诊断IRAP的首选检查之一，70.1%的AP发作经EUS检查能找寻到病因[1]。EUS诊断PD的敏感性为50%，特异性为97%[15]。EUS检查前静脉注射胰泌素可间接诊断SOD，敏感性和特异性分别为57%和92%[16]。

2. ERCP：怀疑RAP系由机械性因素引起时，ERCP兼具检查和治疗作用。ERCP可采集胆汁和十二指肠液以诊断胆道微结石。有研究[17]对15例影像学检查未发现胆囊和胆管结石的特发性AP患者行ERCP，采集胆汁行显微镜检查，80%可检出微结石。ERCP时插入测压装置可行Oddi括约肌测压，基础压>40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)是诊断SOD的金标准。ERCP下见胆总管扩张(>12 mm)、造影剂排空延迟(>45 min)；胰管扩张(胰头部>6 mm，胰体部>5 mm)、造影剂排空延迟(>9 min)是诊断SOD的间接标准。ERCP亦为PD诊断的金标准，经主乳头造影见腹侧胰管短小甚至消失，经副乳头造影见背侧胰管延伸至体尾部，腹、背侧胰管未融合可诊断PD[11]。

3. S-MRCP：MRCP前静脉注射胰泌素可增强对主胰管和胰管分支的显影，注射15 min后主胰管直径较基础状态扩张>1 mm可间接诊断SOD。有研究[18]评价了S-MRCP对IRAP患者病因诊断的准确性，以Oddi括约肌测压为金标准，S-MRCP诊断SOD或副乳头功能障碍的敏感性和特异性分别为57.1%和100%，阳性预测值为100%。一项meta分析显示，S-MRCP诊断PD的汇总敏感性和特异性分别为86%和97%，ROC曲线下面积为0.93，准确性明显优于MRCP[19]。对于无背侧胰管扩张的PD患者，S-MRCP可评估副乳头功能，以明确有无手术必要[2]。

4. 基因检测：由于PRSS1基因突变者发生胰腺癌的比例高达40%[20]，故推荐优先检测PRSS1基因。CFTR基因在目前发现的RAP相关基因中突变率最高，SPINK1基因突变率最低，故检测顺序依次为PRSS1、CFTR、SPINK1[21]。

三、RAP的治疗

RAP急性发作时的治疗同AP，主要包括禁食、抑酸、抑制胰酶分泌、补液、抗感染和支持治疗。相应病因治疗可有效减少RAP发作，治疗前需排除慢性胰腺炎。

1. 胆道疾病的治疗：影像学检查提示有胆囊结石者需行胆囊切除，目前对胆泥沉积是否需行胆囊切除仍有争议。有研究显示，熊去氧胆酸(UDCA)与安慰剂相比可显著降低胆泥沉积患者的RAP发生率[2]，但此类药物起效缓慢，需长期服用。对于已行胆囊切除者，口服UDCA常无效。

2. SOD的治疗：对于确诊SOD者，治疗首选内镜下括约肌切开术(EST)，单独行胆管括约肌切开与同时行胆管胰管括约肌切开预防RAP复发效果相当，有效率均约52%[22]。由于EST会造成括约肌功能不可逆性丧失，高度疑诊SOD者可行内镜下括约肌肉毒毒素注射，肉毒毒素使括约肌松弛的时间不超过3个月，如3个月后症状复发则支持SOD的诊断[2]。但该疗法价格较昂贵。硝酸酯类、抗胆碱能药物、长效钙通道拮抗剂等不良反应较大，临床应用不多。

3. PD的治疗：不伴有胰管狭窄的PD可选择行EST或副乳头括约肌切开术，国外文献中EST的有效率在85%以上[11,23]。背侧胰管扩张是内镜或手术治疗的适应证[2]。对于副乳头括约肌切开后仍有AP复发者，副胰管支架置入可获益，并可预防术后并发症发生。副胰管狭窄者可行内镜下球囊扩张，而后置入支架[24]。

4. 其他治疗：自身免疫性胰腺炎患者常对激素敏感。壶腹周围和十二指肠肿瘤可行手术或内镜切除，不能手术的晚期恶性肿瘤可予内镜下胆总管或胰管支架置入姑息性治疗。对于胰腺导管内乳头状黏液肿瘤，内镜下胰管括约肌切开可减少AP复发，但此类交界性肿瘤需密切随访，必要时手术切除[25]。胰胆管合流异常、胆总管囊肿患者远期发生胆道恶性肿瘤如胆囊癌的概率较高，需行手术治疗[26]。对于胰腺外伤、胰管结石、胰腺炎等引起的胰管狭窄，可行内镜下胰管取石、支架置入治疗。环状胰腺常需行手术治疗。CFTR基因突变者的胰液较正常人黏稠，更易发生引流不畅，故EST可减少CFTR基因突变相关RAP复发[2]。

四、结语

AP初发治愈后相当一部分患者有复发倾向，机械性、代谢性因素均可导致RAP发生。其病因诊断需结合病史采集、实验室检查以及多种辅助检查。ERCP是多种相关疾病诊断的金标准，EUS、S-MRCP诊断准确性亦较高，但对SOD、PD等的诊断价值需进一步评估。基因检测对于有家族史的年轻患者有重要诊断价值，但尚未常规应用于临床。对因治疗可使相当一部分RAP患者减少复发。内镜治疗在RAP的对因治疗中具有重要作用，但其疗效尚需长期随访确认。

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(2016-08-17收稿；2016-09-20修回)

Progress in Diagnosis and Treatment of Recurrent Acute Pancreatitis

JIAOChenyang,CHENWeichang.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,JiangsuProvince(215006)

CHEN Weichang, Email: weichangchen@126.com

After the initial episode of acute pancreatitis (AP), some patients have a tendency to relapse. With the development of imaging technologies and genetic tests, the diagnostic accuracy of the etiological factors of recurrent acute pancreatitis (RAP) such as dysfunction of sphincter of Oddi, pancreas divisum, and genetic mutations are improved. Clinical studies indicate that etiological treatment by endoscopic approaches may reduce recurrence in some RAP patients. In this article, the progress in etiology, diagnosis and treatment of RAP was reviewed.

Recurrent Acute Pancreatitis; Etiology; Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.011

*Email: 729172221@qq.com

#本文通信作者，Email: weichangchen@126.com