肠道微生态参与肠易激综合征发病的相关机制

庄晓君 陈旻湖 熊理守

中山大学附属第一医院消化内科(510080)

肠道微生态参与肠易激综合征发病的相关机制

庄晓君 陈旻湖 熊理守*

中山大学附属第一医院消化内科(510080)

肠易激综合征(IBS)的病因和发病机制尚未明了，近年认为肠道微生态可能发挥重要作用。有研究表明IBS患者存在肠道菌群改变，干预肠道微生态对IBS有一定的治疗作用。本文就肠道微生态通过改变黏膜通透性、激活免疫反应、改变胃肠动力和影响脑-肠轴等参与IBS发病的相关机制作一综述。

肠易激综合征； 肠道菌群； 通透性； 免疫； 胃肠活动； 微生物-脑-肠轴

肠易激综合征(IBS)是一种以腹痛或腹部不适伴有排便习惯改变和(或)粪便性状异常为主要特征的功能性肠病，其缺乏可解释症状的形态学改变和生化异常。西方国家IBS的患病率为7%～21%[1]，亚洲国家为5%～10%[2]。IBS的症状反复发作，严重影响患者生活质量，并为社会带来巨大的经济负担[1]。目前IBS的病因尚未明了，发病机制复杂多样，几乎无单一的发病机制能完全解释IBS的所有症状。传统观念认为IBS的发病机制包括肠道动力紊乱、内脏感觉异常、脑-肠轴紊乱、精神心理障碍和遗传因素等，但越来越多的研究显示，肠道微生态在IBS的发生过程中可能发挥重要作用，说明肠道菌群失调可能是IBS的重要发病机制之一，甚至有研究提出IBS是一种微生物-脑-肠轴紊乱的疾病。本文就肠道微生态参与IBS发病的相关机制作一综述。

一、IBS的肠道微生态改变

1. 肠道菌群失调：IBS患者肠道微生态的组成与健康人群相比存在明显差异，主要改变为：①肠道菌群多样性减少；②肠道优势菌群数量下降；③肠道益生菌数量降低；④肠道潜在致病菌数量增加。不同亚型IBS肠道菌群变化亦有所差异，腹泻型IBS(IBS-D)患者双歧杆菌和乳酸菌数量减少较便秘型IBS(IBS-C)更严重[3]，而IBS-C患者伴有消耗乳酸盐和H2的细菌减少，产甲烷菌和还原型产乙酸菌减少[4]。IBS患者肠道菌群失调可引发异常细菌性发酵过多气体，患者可出现腹痛、腹部不适和腹胀等症状。此外，IBS患者肠道微生态与出生方式、饮食、遗传、地理位置等因素有关。

2. 小肠细菌过度生长(SIBO)：SIBO是由于各种原因引起的小肠内细菌种类和数量异常而导致的一组临床综合征，主要表现为吸收不良、腹胀和腹泻等与IBS相似的症状。目前临床上普遍采用氢呼气试验检测SIBO。研究[5]发现，IBS患者中存在较高的SIBO发生率，使用抗菌药物成功治疗SIBO后，部分IBS患者的症状缓解，提示两者存在相关性。

3. 感染后IBS(PI-IBS)：PI-IBS是指急性肠道感染恢复后出现符合IBS的临床症状，而此前无IBS相关临床表现。3.7%～36%的IBS患者既往有胃肠道病毒、细菌和寄生虫感染史[6]。PI-IBS患者粪便菌群和黏膜菌群的多样性均低于健康对照者；PI-IBS患者的肠道菌群与IBS-D患者相似，提示两者可能具有共同的病理生理学机制。

二、肠道微生态参与IBS发病的相关机制

1. 改变黏膜通透性：正常人体肠道屏障包括黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接(主要是紧密连接蛋白)、肠道微生态和一些胃肠道分泌的化学物质；此外，黏膜上皮细胞内外有黏液层覆盖，为防止病原体入侵提供物理屏障，有助于维持肠道稳态。有研究发现IBS-D患者存在小肠和结肠黏膜通透性增加，而IBS-C患者结肠黏膜通透性增加，提示IBS患者可能存在不同肠道部位黏膜通透性增加[7]。

肠道微生态可通过调节紧密连接蛋白来影响肠黏膜通透性，IBS患者ZO-1表达降低，IBS-D患者occludin 和claudin-1表达降低，IBS-C和IBS-U患者无此改变；而紧密连接蛋白CDH1表达可增加PI-IBS的发生和发展风险。Zyrek等[8]发现致病性大肠杆菌可抑制肠上皮细胞ZO-2的表达，破坏肠上皮屏障功能；而益生菌大肠杆菌能促进ZO-2表达，加强上皮细胞紧密连接复合体的屏障功能。肠道菌群代谢物还可作用于肠上皮细胞而影响黏膜通透性。Chassard等[4]发现IBS-C患者硫酸盐还原菌增加，硫化物对肠上皮细胞有毒性作用。此外，肠上皮细胞分泌的一些蛋白参与肠黏膜屏障功能。Paneth细胞分泌的抗微生物肽和RegⅢ家族蛋白是小肠预防细菌入侵上皮细胞的重要蛋白分子[9]；Lypd8蛋白可防止鞭毛微生物入侵结肠上皮细胞，维持肠道稳态[10]。

IBS患者黏膜通透性增高，导致肥大细胞浸润而出现 IBS症状。Zeng等[11]发现乳酸菌治疗可修复黏膜通透性和缓解IBS症状，提示肠道微生态、黏膜通透性和IBS症状之间可能有联系。此外，丁酸可调节黏蛋白MUC2，维护肠黏膜屏障。

2. 激活肠黏膜免疫反应：肠道微生态系统与肠黏膜免疫系统相互作用，参与黏膜免疫发育，可启动调节黏膜免疫功能的信号转导通路。目前认为肠道微生态主要通过与Toll样受体(TLRs)和NODs受体结合，抵御病原体入侵，减轻肠道炎症反应，维持肠道稳态[12]。Brint等[13]发现IBS患者TLR4和TLR5表达升高，TLR7和TLR8表达降低。TLRs增多可引发细胞因子分泌模式的改变而导致肠道免疫炎症反应。IBS-M患者TLR2和TLR4表达上调。IBS存在慢性低度黏膜炎症，过度激活的肥大细胞及其释放的中介物质在黏膜神经分布区集聚，诱发IBS症状，且症状依肠道部位有所不同。多数研究发现IBS患者CD4+和CD8+T细胞升高，说明T细胞参与了IBS的固有免疫；肠道Th17细胞可产生促炎因子(IL-17A、IL-17F、IL-22等)，从而激活黏膜炎症反应。IBS患者产IgA和IgG+的B细胞升高，B细胞通过调节CD80表达，激活T细胞，从而诱导症状发生。此外，IBS患者肠黏膜中促炎因子和抗炎因子水平有所变化，外周血促炎因子水平升高，不同亚型结果有所差异。PI-IBS患者抗鞭毛蛋白抗体表达升高，IBS患者抗菌蛋白β-防御素-2水平升高。目前普遍认为IBS 患者黏膜炎症和免疫激活可导致黏膜通透性增高，引起肠道运动和感觉异常而诱发 IBS症状。

3. 改变胃肠道动力：肠道运动功能可通过肠道菌群激活TLR4而产生，Forcén等[14]证实缺乏TLR4的小鼠胃肠道传输时间延长，氮能神经元减少。肠道菌群的代谢终产物和某些特殊气体亦可影响胃肠道动力。甲烷可减缓肠道传输，减少餐后血浆5-羟色胺(5-HT)水平，引起肠道动力紊乱；硫化氢可抑制肠道平滑肌收缩；短链脂肪酸可通过触发5-HT释放和影响肠道固有神经或结肠平滑肌，增强肠道收缩；色氨酸可促进肠道收缩；其他细菌代谢产物如胆汁酸代谢产物和γ-氨基丁酸可抑制胃肠道运动。Dey等[15]发现无菌小鼠的肠道菌群物种丰度和胃肠道传输时间与饮食相关，胆盐水解作用和Ret信号通路可影响肠道动力。Kashyap等[16]将健康人的粪便菌群移植至无菌小鼠，可增强结肠运动功能，缩短胃肠道传输时间，且小鼠肠道动力与供体饮食中碳水化合物的种类和数量密切相关。有研究[17]发现某些肠道菌群对肠道动力有菌株和区域特异性，可表现为空肠移行性运动复合波(MMC)增强和结肠MMC减弱。肠道微生态与肠道动力的相互作用可能与IBS症状有关，但确切机制尚不明。

4. 影响脑-肠轴：神经系统对胃肠道的调节和支配是通过中枢神经系统(CNS)、肠神经系统(ENS)和自主神经系统(ANS)相互作用来实现的，即脑-肠轴[18]。微生物-脑-肠轴是一个假设存在的双向调节网络系统。有证据表明IBS患者常伴有心理障碍，而有心理压力的人群更易患PI-IBS。肠道菌群影响大脑发育，轻微的压力改变可引起小鼠下丘脑-垂体过强的反应，导致大脑化学物质和记忆发生变化，从而使海马发育受损。大脑的化学物质和行为亦受到肠道菌群改变的影响。研究[19]表明短暂的饮食改变可引起肠道菌群结构改变，同时伴随脑源性神经营养因子在特定区域(如海马和杏仁核)发生改变。

肠道菌群影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，可能是IBS的发病机制。Sudo等[20]发现幼年时定植婴儿双歧杆菌可使升高的皮质醇恢复正常，定植致病性大肠杆菌使皮质醇升高，成年时期再定植相应菌群则无此效应，提示肠道微生态参与HPA轴的发育。应激可改变胃肠动力和促炎因子增加，促炎因子可作用于垂体并激活HPA轴，最终导致IBS症状的发生。微生物还影响来自胃肠道的丘脑投射，使投射到达较高的皮质区(脑岛、前扣带皮层和眶额皮层)，这些部位可调节内脏信号的认知加工和整合以及与情绪或应激相关的信息，引发自主神经和行为反应，继而引起IBS症状。

脑功能和行为变化还与代谢产物有关，5-HT可调节CNS(情感、认知、压力和内脏感觉)和ENS(胃肠运动和分泌)，其合成需肠道菌群的作用。给予无菌动物移植微生物或补充益生菌后可使血浆色氨酸浓度恢复正常，提示肠道微生物、CHS和ENS之间互相作用。色氨酸还可通过犬尿氨酸调节CNS和ENS；肠道菌群可通过直接或间接作用于该途径的IDO和TDO来调节CNS和ENS[21]。IBS患者血浆IDO/TDO比值较健康对照组明显升高，并与IBS症状严重程度和精神心理障碍相关。短链脂肪酸可能是调节微生物-脑-肠轴的重要信号分子，丁酸可增加内脏敏感性，还可抑制组蛋白去乙酰化调节肠道巨噬细胞的功能，参与调节脑-肠轴[22]。目前认为肠道菌群在脑-肠轴中的作用表现为黏膜免疫激活，从而破坏上皮屏障功能，这可能导致IBS患者内脏敏感性升高和肠道动力障碍，继而影响大脑功能。

三、结语

目前肠道微生态失调与IBS发病的相关性越来越受到重视。肠道微生态可能通过改变黏膜通透性、激活免疫反应、改变胃肠动力和影响脑-肠轴等促进IBS的发生、发展。而微生物-脑-肠轴的提出可能有助于更好地阐明IBS发病机制。随着对肠道微生态在IBS发病中的不断深入研究和认识，通过干预肠道微生态可能成为治疗IBS的重要手段。

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(2016-07-21收稿；2016-08-26修回)

Mechanism of Involvement of Intestinal Microbiota in Pathogenesis of Irritable Bowel Syndrome

ZHUANGXiaojun,CHENMinhu,XIONGLishou.

DepartmentofGastroenterologyandHepatology,theFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou(510080)

XIONG Lishou, Email: xionglishou@263.net

The etiology and pathogenesis of irritable bowel syndrome (IBS) are not fully understood, and intestinal microbiota had been assumed as a possible factor in the pathogenesis of IBS. Increasing evidences have shown that alterations of gut microbiota were found in IBS patients and modulation of intestinal microbiota might be effective in the treatment of IBS. This article reviewed the mechanism of involvement of intestinal microbiota in pathogenesis of IBS by altering mucosal permeability, activating immune reaction, disturbing gastrointestinal motility and affecting brain-gut axis.

Irritable Bowel Syndrome; Intestinal Microbiota; Permeability; Immunity; Gastrointestinal Motility; Microbe-Gut-Brain Axis

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.012

*本文通信作者，Email: xionglishou@263.net