万古霉素敏感性下降金黄色葡萄球菌(VISA/hVISA)的研究进展

马笑雪， 徐 佳， 胡 健

(1.中国医科大学基础医学院 病原生物教研室，辽宁 沈阳 110122；2.沈阳医学院 病原生物教研室,辽宁 沈阳 110034； 3.宜兴市中医院 临床检验科,江苏 宜兴 214200)

金黄色葡萄球菌是人类重要的病原体之一，具有较强的毒性，能在医院环境或社区环境中引起广泛的感染性疾病，如皮肤黏膜感染﹑肺炎﹑心内膜炎﹑骨关节炎﹑毒性休克综合征及败血症等[1]。自20世纪40年代青霉素大规模投入使用后，感染一度得到了控制，然而很快第1株青霉素耐药金葡菌(PRSA)从临床标本中分离出来，PRSA能产生β-内酰胺酶催化水解青霉素的β-内酰环结构从而耐药。至1959年，依靠能够抵抗β-内酰胺酶的新药甲氧西林的研发引入临床使用，才阻止了PRSA的流行。然而很快于1961年对甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)出现了[2]。糖肽类抗生素万古霉素于1958年批准上市应用于临床。万古霉素一经问世就被广泛应用于革兰阳性菌的治疗，尤其在20世纪80年代万古霉素被广泛应用于治疗菌血症、心内膜炎等重症MRSA感染，被誉为严重MRSA感染的最后一道防线。 然而，随着MRSA感染率的上升和万古霉素的不合理应用，对万古霉素低耐药甚至完全耐药的金葡菌悄然产生[3-4](图1)。迄今，万古霉素完全耐药金葡菌(VRSA)尚属少见[5]，但万古霉素低耐药金葡菌有着广泛报道，包括异质性万古霉素中介的金葡菌(hVISA)和万古霉素中介耐药金葡菌VISA[6]。为了提高VISA/hVISA的检出率，2006年美国临床和实验室标准协会(CLSI)把金葡菌对万古霉素耐药折点进行了更新，新标准规定：MIC≤2 μg/mL为万古霉素敏感金葡菌(VSSA); 4～8 μg/mL为中介耐药(VISA)；≥16 μg/mL为完全耐药(VRSA)[6-7]。CLSI中没有关于hVISA的明确定义。研究表明，hVISA是VISA前体，其亲代细菌对万古霉素敏感(MIC≤2 μg/mL)，而其子代中含有少量对万古霉素中介耐药(MIC≥4 μg/mL)的细菌亚群，出现频率为10-6甚至更高，并且该亚群能在不含万古霉素的培养基上连续传代9 d以上仍保持其耐药性不变[8](图2)。

图1 金葡菌耐药年代变迁Fig.1 Timeline of antimicribial resistance history for S. arueus

图2 首株VISA/hVISA的发现及hVISA定义Fig.2 The first reported VISA Mu50 and hVISA Mu3 and the definition of hVISA

1 VISA/hVISA的流行病学历史

1997年，平松啓一教授团队报道了世界上首例万古霉素低度敏感的金葡菌VISA菌Mu50(MICvan=8)和hVISA菌 Mu3(MICvan=3)[8-9]。Mu50 (ATCC700699)从一名接受心脏手术的4月龄患者身上分离出来，患者在术后2周出现发热症状，其胸骨切口脓性分泌物处标本分离培养出MRSA。随后，患者接受万古霉素治疗29 d，之后以阿贝卡星加氨苄西林/舒巴坦联合治疗以及外科清创，最终痊愈。同年，平松教授团队从一名患者的痰标本中分离出hVISA-Mu3(ATCC700698)，该患者为肺癌术后并发肺炎的男性患者。之后鉴定Mu3的万古霉素MIC值为2 μg/mL。

随后，许多国家和地区报道了VISA/hVISA的流行，不同报告之间hVISA的发生率存在一定的差异，主要是由地域差别﹑不同患者人群﹑不同临床机构及缺乏统一的检测方法等造成[10]。

如表1所示，2003年，Liu等[11]通过总结之前14篇研究报道的数据，发现从日本、韩国、香港、泰国、法国、西班牙、希腊、德国、意大利、美国等收集到的7 920株金葡菌中，鉴定为hVISA的为32株(1.76%)，其中1 868株MSSA中hVISA的发生率为0.05%。2004年Song等[12]检测了收集自12个亚洲国家的MRSA菌，在所调查的1 349株MRSA菌株中，共检测出hVISA 347株，发生率为4.3%，未发现VISA和VRSA，而来自中国的84株MRSA并未发现hVISA/VISA。尽管已报道的hVISA/VISA主要源自MRSA，但甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)中也可检出hVISA/VISA[13-14]。2006年法国的一项研究采用三步法筛查2 300株金葡菌，发现其中只有7株(0.3%)是MS-hVISA[15]。2008年，美国学者Rybak等[16]调查了底特律地区从1986至2007年间1 499株MRSA中hVISA/VISA的发生率，结果显示1986至1993年(225株)hVISA/VISA的发生率分别为2.2%/0.4%，1994至2002年(356株)为7.6%/2.3%，2003至2007年(917株)为8.3%/0.3%。法国、西班牙和德国也做了类似的回顾性研究[17-19]。

表1 部分国家和地区报道VISA/hVISA比率

2008年来自北京协和医学院的一项研究，收集了来自中国14个城市的MRSA，调查显示在1 012株MRSA中hVISA的发生率在13%～16%之间，且报道了国内第一例VISA-4sy39(万古霉素MIC=4 μg/mL)[20]。2010年，来自台湾的一项研究发现，该地区临床分离的1 000株MRSA中仅确认出7株(0.7%)hVISA[21]。2012年，一项系统回顾和荟萃分析研究总结了43篇关于hVISA流行病学研究的数据，结果显示MRSA中hVISA的发生率为1.3%，世界性hVISA流行率在0～73.7%之间[10]。

本课题组于2013年调查了辽宁省医院内分离的757株菌株结果显示，VISA临床菌株少见(0.5%)，而hVISA更为常见(10.0%)。2007至2010年hVISA的发生率从8.2%增长至11.7%，85.7%的MRSA-hVISA和MRSA-VISA为SCCmec II型，80%的hVISA/VISA为agr II型[4]。最近，一项来自巴西教学医院血液感染标本中hVISA和VISA分离比率的调查，共检测出6株VISA和1株hVISA[22]。

以上数据充分说明，VISA/hVISA已经广泛分布于世界各国临床医院中，并引起了临床医师及微生物学者的重视。

2 VISA/hVISA表型特征变化

2.1 细胞壁增厚

电子显微镜下观察金葡菌细胞壁厚度平均约为20～40 nm[23]，细胞壁结构是由糖和氨基酸组成的高度交联的肽聚糖﹑磷壁酸和细胞壁相关蛋白组成。肽聚糖是由氨基糖N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酸交替组成的聚糖骨架。平松教授团队[10]应用透射电子显微镜观察Mu50菌株，发现其细胞壁存在明显增厚的现象，且细胞壁厚度是对照菌株的2倍。为进一步明确细胞壁增厚与金葡菌对万古霉素低度耐药的相关性，崔龍洙等[24]从7个国家收集到16株VISA，研究发现这些VISA均存在细胞壁增厚现象，细胞壁增厚与糖肽类抗生素的MIC值密切相关，其中与万古霉素的相关系数为0.908，与替考拉宁的相关系数为0.655。因此，临床分离的hVISA/VISA菌株均存在不同程度的细胞壁增厚现象，且与万古霉素耐药程度相关。当VISA菌株在无药培养基中连续传代数周后，随着VISA对万古霉素耐药水平逐渐降低，其细胞壁也变薄。崔龍洙等[25]研究发现，VISA菌株的细胞壁中未酰胺化的D-丙胺酰-D-丙胺酸残基堆积，肽聚糖交联减少，增强了结合万古霉素分子的能力。Hamaki等[26]通过对Mu50和Mu3的细胞壁成分研究发现，与对照菌株相比Mu50和Mu3细胞内的粘肽单体多了3～8倍，当培养液中加入14C标记的N-乙酰葡萄糖胺后，结合进入细胞内的N-乙酰葡萄糖胺数量比对照菌增加3～20倍，因此细胞壁合成活性的上升和周转率的增加也是hVISA/VISA的共同特征。然而，也有研究表明并不是所有hVISA/VISA菌株的肽聚糖交联都减少，某些hVISA/VISA菌株可出现肽聚糖交联增加的情况[27-28]。据推测，细胞壁增厚导致金葡菌对万古霉素敏感性下降的机制有以下两个原因：一是“亲和诱捕”(affinity trapping)[25]，即由于VISA中细胞壁肽聚糖交联减少，同时D-丙氨酰-D-丙胺酸残基增加，结合了大量的万古霉素分子，阻碍其发挥杀菌作用；二是被称为“阻塞现象”(clogging phenomenon)[26]，即由于万古霉素与肽聚糖外层D-丙胺酰-D-丙胺酸残基结合后，很大程度上阻塞了肽聚糖层网眼，万古霉素分子难以向细胞内渗透到达作用靶点。荧光显微镜显示VISA比VSSA能诱捕更多的万古霉素。

2.2 自溶活性增强

最初报道VISA菌株Mu50具有升高的自溶活性，而之后的数据表明Mu50与其他VISA一样，具有全细胞自溶活性降低的特性，因此自溶性下降是VISA/hVISA的一个共同特点[29]。Koehl等[30]研究表明，VISA的自溶活性下降是菌体复杂的调控结果，与细胞壁成分、自溶酶活性、自溶素翻译后过程以及自溶酶基因表达水平有关。Sieradzki等[31]研究认为，自溶活性下降很可能是VISA菌株的壁磷壁酸抑制自溶酶降解肽聚糖。在万古霉素作用下，万古霉素结合在金葡菌的细胞壁上，抑制了自溶酶系统的活性，细菌呈多细胞簇生长，直接阻碍了葡萄球菌胞壁水解酶接触胞壁底物，从而导致使自溶活性下降[32]。在金葡菌中与自溶调节相关的基因为自溶素基因(atl)和肽糖水解酶基因(lytM)。此外，金黄色葡萄球菌附属基因调节子(accessory gene regulator，agr)功能的缺失也与自溶活性下降有一定的相关性[33]。在万古霉素存在的情况下，万古霉素结合到细胞壁上直接阻碍了肽聚糖水解酶活性，能解释VISA/hVISA自溶活性降低，但是不能解释没有万古霉素作用时的VISA/hVISA自溶活性下降的现象。

2.3 毒力减弱

Howden等[34]应用体外实验证明金葡菌在获得万古霉素耐药性后其毒力减弱，对宿主的适应性发生改变，VISA/hVISA表型与促炎因子NF-kB、TNF-α、IL-1β表达降低相关。Peleg等[35]应用无脊椎动物大蜡螟感染模型，实验表明万古霉素MIC值高的菌株对大蜡螟的毒力降低，agr功能降低的金葡菌其毒力也降低。在应用心内膜炎大鼠模型的实验中，GISA的毒力减弱表现在其血液清除速度快，与GISA在心脏赘生物中的生存适应性降低有关[36]。另有一项鼠败血症模型实验证明，VISA菌株的弱毒性体现在不能使动物模型产生肝脓肿和组织坏死上[37]。一项临床回顾及前瞻性研究表明，VISA/hVISA与VSSA相比具有较低的感染疾病发生率，主要因为菌血症发生比率降低[38]。另外对MRSA菌血症患者的调查显示，高万古霉素MIC菌株感染患者中休克发生比率降低。Hattangady等[39]提出，与母菌株相比，两株VISA中编码分泌性蛋白酶和溶血素的基因下调，相应的基因变异与VISA毒力下降和对万古霉素敏感性降低相关。作者提出，VISA虽不能引起急性感染，但是以逃避宿主免疫监视的策略，促进VISA在组织器官中持续定殖。Cameron等[40]关于鼠菌血症模型研究提示，VISA产生了低于VSSA 20倍的α溶血毒素，VISA感染鼠比VSSA感染鼠的死亡率低。VISA感染鼠免疫抑制，导致VISA在组织器官内持续存活。VISA对NPP(非专业巨噬细胞)毒性小，能在细胞内持续存活。

2.4 代谢改变

Nelson等[41]发现体外诱导VISA菌株的醋酸盐分解代谢发生障碍，在VISA中约71%菌株的醋酸盐分解代谢下降，而在VSSA中只有8%菌株的醋酸盐分解代谢下降。他们推测，醋酸盐分解代谢下降导致VISA/hVISA的生长特征发生改变、抗生素耐受、细胞死亡改变以及细胞间黏附的多聚糖合成增加。VISA中细胞壁合成需要消耗大量底物和能量，为了构筑增厚的细胞壁，VISA需要调整相应的细胞代谢以配合细胞壁生物合成前体的需求。Alexander等[42]通过系统代谢组学分析与统计建模技术相结合，发现了与VISA表型相关的特异可逆的代谢改变。在JH和SG系列VISA中，六种代谢产物、戊糖磷酸途径、TCA循环通路发生变化，这些代谢产物的变化直接或间接地与细胞壁前体的生物合成相关,相关代谢基因的变异直接参与细胞代谢调整，以便支持细胞壁合成。Cmk基因代谢产物在嘧啶合成途径中起作用，将变异的Cmk基因导入hVISA菌株Mu3后变成了VISA。当Cmk活性降低时UTP增多，UTP为肽聚糖合成的关键中间代谢产物UDP-GlcNAc所必需[43]。Fdh2编码甲酸脱氢酶，其变异能直接影响细胞壁合成，从而促进VISA的万古霉素耐药[44]。另有几个代谢相关的蛋白变异也从VISA菌株中鉴定出来，包括参与翻译、核酸代谢、氨基酸合成等蛋白，这些蛋白也能直接调整细胞代谢以便支持VISA的细胞壁合成。Pieper等[45]的二维凝胶电泳实验证实，VISA菌株VP32中参与嘌呤生物合成途径的酶丰度显著增加，肽聚糖水解酶LytM和SceD在胞膜中增加，D-Ala-D-Ala连接酶的丰度在细胞质中减少。与菌株HIP5827相比，VP32中青霉素结合蛋白2(PBP2)具有显著增高的活性。 LytM、PBP2和D-Ala-D-Ala连接酶在细胞壁肽聚糖的生物合成中起催化反应，这些酶的表达和活性变化是VP32细胞壁更新速度加快的原因。

3 VISA/hVISA基因调控分子

对于VISA/hVISA的万古霉素低敏感形成的分子机制迄今还没有完全清楚。可以确定的是，VISA/hVISA菌株不同于VRSA菌株，在VISA/hVISA中缺少常见于耐万古霉素肠球菌质粒上的van基因，如vanA、vanB或vanC基因。有研究提出细菌压力学说，某些调节基因在VISA/hVISA中万古霉素的耐药形成中起了重要的作用。其中重要的有vraSR，vraSR调节系统在Mu50、Mu3及其他VISA菌株中表达上调[46]。vraSR是细胞壁刺激器的一部分，正向调节细胞壁的生物合成，增加细胞壁厚度[47]。vraR能活化vra操纵子和46个与细胞壁压力调节相关的基因，其中一些基因如pbpB和fmtA编码已知或未知的细胞壁合成蛋白。二元调控系统GraSR也被认为与糖肽类耐药相关[48]。在VISA中GraSR系统上调，GraSR缺失造成菌株对万古霉素超级敏感。GraSR通过上调dltABCD和mprF基因增强万古霉素耐药[49]。在VISA菌株中，altA、sle1、lytM等基因和数个编码含CHAP域蛋白的基因是下调的。数据支持二元调控系统walKR直接调控altA、sle1和lytM基因[50]。 另有研究检测了IS256插入walKR启动子后的调控改变，揭示了walKR表达上调则万古霉素耐药性降低，walKR表达下调则提高万古霉素耐药性[51]。rpoB基因编码RNA多聚酶的催化活性部位β亚单位，Mu50中rpoB基因H481Y变异能引起广泛的转录调控水平的改变，促进了抗菌多肽耐药[52]。另外，在VISA中也发现了RNA多聚酶的其他基因如rpoC或rpoD发生变异的现象[43]。研究表明，在VISA/hVISA中agr表达普遍下调，agr下调促进菌体黏蛋白的表达，促进生物膜形成[53]。另外有一些经过实验验证的与VISA/hVISA耐药相关的基因，如CloP、Stp1、Cmk等。

Katayama等[44]最近的研究表明，通过向VSSA菌株N315ΔIP的基因中依次导入在Mu50中检测到的6个突变位点，就能使N315ΔIP完全重现Mu50的表型特征。这六个基因突变位点分别是vraS中第329位点丝氨酸→亮氨酸，msrR中第146位点谷氨酸→赖氨酸，graR中第197位点天冬氨酸→丝氨酸，rpoB中第481位点组氨酸→酪氨酸，fdh2中第297位点丙氨酸→缬氨酸，或敲除了67个氨基酸的sle1基因 [sle1(Δ67aa)]， 实验证实了上述六个变异基因直接或间接参与了细菌的生理调节，推测VISA表型是伴随细菌生理功能的急剧变化而形成的。

4 VISA/hVISA检测

VISA定义为菌株的万古霉素MIC值为4～8 μg/mL，应用CLSI推荐的琼脂稀释法或肉汤稀释法来测定MIC，应用宏量稀释Etest法(MET)也可测定MIC值，但是其测量值往往高于肉汤稀释法所测值，因此不适合VISA检查。①MET法[54]:将200 μL的2麦氏单位菌液均匀涂布在BHI平皿上，然后贴上E test试纸条。判定标准：48 h后，如果MIC万古霉素≥8 μg/mL且MIC替考拉宁≥ 8 μg/mL或仅MET MIC替考拉宁≥ 12 μg/mL，初步判定为hVISA。②BHIA6V法[55]：美国疾病控制与预防中心(CDC)和CLSI推荐的用于检测VRSA和万古霉素MIC值≥8 μg/mL菌株的方法，将0.5麦氏单位标准混悬液10 μL滴在琼脂平板上，24 h和48 h后分别判定，2个以上菌落生长初步判定为阳性hVISA。BHIA6V法的敏感性和特异性分别为4.5%～12%和68%～100%。③MHA5T筛查法[56]：将10 μL的2麦氏单位菌液均匀涂布在含替考拉宁5 μg/mL的MH平板上，于24 h和48 h后各判定一次，有1个或以上菌落生长初步判定为阳性。MHA5T法筛查hVISA，其敏感性和特异性分别为73.3%和82.7%。④BHIA3V法[57]:将 10 μL的0.5麦氏单位菌液接种到含3 μg/mL的BHI琼脂平板上，于24 h和48 h后各观察一次，有1个或以上菌落生长判定为阳性。BHIA3V法的敏感性和特异性分别为100%和81.6%。⑤菌群谱型分析-曲线下面积(PAP-AUC)确证法[58]:取过夜培养细菌的原液、10-3、10-6稀释液均匀涂布于含万古霉素浓度为0.5、1.0、2.0、2.5、4.0和8.0 μg/mL的BHI平皿上，孵育48 h后计数菌落。应用Graphpad Prism(San Diego，美国)软件绘制菌落数log对数值对万古霉素浓度的曲线，并计算曲线下面积。与国际标准对照：AUC待测菌株/AUCMu3<0.9，VSSA；0.9≤AUC待测菌株/AUCMu3<1.3，hVISA；AUC待测菌株/AUCMu3>1.3，VISA。

以上BHIA6V法、MHA5T筛查法、BHIA3V法操作简便，适合临床实验室用于筛查hVISA，PAP-AUC法费时费力，不适合常规实验室开展，但是其结果准确可靠，被国际上公认为检测hVISA的金标准。

5 VISA/hVISA治疗

体外药敏显示VISA/hVISA对多种抗菌素敏感，传统药物如利福平﹑夫西地酸﹑氟喹诺酮类等的联合配伍均有实验验证对VISA/hVISA有效。利福平本身在治疗金葡菌感染方面有许多优越性，具有很高的杀菌活性，细胞内药物浓度高，并能穿透细菌生物膜，但是单剂使用利福平容易迅速耐药，因此推荐利福平与其他活性好的抗生素联合应用。夫西地酸对金葡菌也有很好的活性，单剂易产生耐药，被认为是与利福平联合应用的候选药物[59]。Howden等[60]研究表明，在手术清创后，对于一些经过万古霉素治疗失败的VISA/hVISA病例，可应用利福平联合夫西地酸及联合喹诺酮类药物进行治疗。另有研究表明，万古霉素联合利福平﹑左氧氟沙星或万古霉素联合夫西地酸可有效减少万古霉素耐药菌株的产生，以联合夫西地酸效果最明显[61]。万古霉素联合哌拉西林-他唑巴坦或苯唑西林也对VISA具有协同抗菌作用。

利奈唑胺是人工合成的恶唑烷酮类抗菌素，通过阻止细菌70S起始复合物形成，抑制细菌蛋白质合成，属于抑菌剂[62]。尽管已经有报道利奈唑胺耐药的病例，但是其耐药率尚低。Howden等[60]报道提示，利奈唑胺独剂，或者利奈唑胺与利福平和夫西地酸联合，对万古霉素低敏感金葡菌有效，可用于治疗包括感染性心内膜炎在内的严重的VISA/hVISA感染。但是要注意在长期应用利奈唑胺治疗时对组织器官的毒副作用。Teonver等[63]报道，一名安装了心脏自动复律除颤器的60岁患者血液培养出VISA，经万古霉素和达托霉素治疗失败后，在使用利奈唑胺配伍TMP-SMX治疗28 d，继以利奈唑胺单独治疗6周后血液菌培养转阴。但也有报道利奈唑胺的体外实验没有出现相同效果。因此，建议使用利奈唑胺应对VISA/hVISA感染的证据不充分，对使用利奈唑胺或联合其他抗生素应对VISA/hVISA的使用效果尚需进一步评估。

达托霉素为环形脂肽类抗生素，是广谱型杀菌剂，达托霉素干扰细菌胞膜对氨基酸的转运，阻碍细胞壁肽聚糖的合成。达托霉素是治疗VISA/hVISA的潜在可选药物。在一项50株hVISA/VISA的调查研究中，所有菌株对达托霉素敏感，其MIC范围在0.125～1 g/mL[64]。但是，也有研究提示在VISA/hVISA中达托霉素高耐药比率,47株从未暴露于达托霉素的澳大利亚VISA/hVISA中，15% hVISA和38% VISA对达托霉素非敏感。值得注意的是，当达托霉素作用于曾暴露过万古霉素的菌株时，能产生一定程度的交叉耐药[63]。研究表明，菌株的万古霉素高MIC与达托霉素的非敏感性是相关联的。达托霉素是浓度依赖型杀菌剂，当应用于hVISA/VISA高负荷感染，或药物穿透力较差组织感染时，必须提高使用剂量，以防止达托霉素耐药导致治疗失败。一项VISA/hVISA心内膜赘生物的体外模拟实验，证实了应用高剂量(达托霉素10 mg/kg/d，8 d)或剂量递减(达托霉素10 mg/kg/d，4 d；随后6 mg/kg/d，4 d)处理，比应用常规标准剂量(达托霉素6 mg/kg/d，8 d)和剂量递增(达托霉素6 mg/kg/d，4 d；随后10 mg/kg/d，4 d)处理相比，能迅速减少实验体中VISA/hVISA菌的负荷量。对于hVISA，剂量递减比剂量递增的处方具有更强的杀菌效果(P<0.024)[65]。但以上结论缺乏相应的体内实验支持。另外，万古霉素治疗失败后病例也可考虑高剂量达托霉素配伍庆大霉素、利福平、利奈唑胺、TMP-SMX或β-内酰胺类药物治疗[66]。

达巴万星(新一代糖肽类)是美国Vicuron制药公司研发的第二代糖肽类抗菌药物，对革兰阳性菌抗菌有较强的杀菌活性，体内外抗菌活性都优于万古霉素及其他常用抗菌药物。达巴万星对VISA的MIC为1 μg/mL，对耐利奈唑胺的VISA/hVISA具有良好的疗效[67]，MIC在0.06～2 μg/mL之间。奥利万星是Medicines公司开发的新型糖肽类抗菌药物，研究表明， 奥利万星对包括耐万古霉素的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌具有良好抗菌活性，具有防止耐药性产生的多重作用机制，减少耐药形成[68]。

新型头孢菌素如头孢吡普，在VISA感染的心内膜炎模型中的治疗效果具有更明显的优越性[69]。此外，还有诸如泰利霉素、替加环素等也均有报道对VISA/hVISA有效。

6 结 语

金葡菌对各抗生素的耐药往往发生在抗生素广泛应用于临床之后。金葡菌从VSSA到VISA/hVISA的转化是一个逐步演变的过程，VISA/hVISA的形成与少数金葡菌调控基因如walKR、graRS、vraSR和rpoB中的多种突变有关，另外也有一些基因变异如rpoC、rpoD、agr、msrR、fdh2、sle1等也赋予了金葡菌对万古霉素耐药的各种表型。VISA/hVISA的耐药特性似乎是通过连续的点突变后，伴随着细菌的代谢生理方面的变化，通过多种方式获得。VISA/hVISA中相应基因的变异同时也是VISA/hVISA对宿主毒力减弱、持续定殖及对宿主适应性改变的遗传基础。为了预防和控制VISA/hIVSA感染，应全面了解其生物学特性﹑流行概况﹑表型特征及耐药分子机制，开发简便有效的检验方法，探索制定以万古霉素为主灵活配伍现有抗生素的治疗策略，积极开发新兴抗生素，达到有效防治的目的。

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