同时性肺与乳腺重复癌一例多学科综合治疗团队诊疗回顾

李静玉，刘玉辉，谭林深，丁震宇，谢晓冬

·临床病例报告·

同时性肺与乳腺重复癌一例多学科综合治疗团队诊疗回顾

李静玉，刘玉辉，谭林深，丁震宇，谢晓冬

目的 探讨同时性肺与乳腺重复癌(multiple primary carcinoma， MPC)的临床特点，以及总结多学科综合治疗团队(multidisciplinary team， MDT)诊疗经验。方法 回顾性分析我院1例同时性肺与乳腺MPC临床资料。结果 患者因无意中发现左乳房肿物2月余在外院经病理检查诊断为左乳腺浸润性导管癌，胸部CT检查示右肺上叶肿物，临床诊断为乳腺癌并肺转移。给予TAC方案化疗2周期后乳腺病灶缩小，但肺部病灶无变化，转我院。经CT引导下肺穿刺活组织病理检查及免疫组织化学染色确诊同时性右肺腺癌与左乳腺癌。先后行右肺上叶切除、淋巴结清除术及左乳腺癌改良根治术，术后诊断：右肺上叶中分化腺癌(pT1aN2M0ⅢA期)，EGFR基因突变型；左乳腺浸润性小叶癌(pT2N3M0ⅢC期)。遵循MDT原则给予序贯化疗及放疗，患者无病生存期9个月。术后9个月出现骨转移，行经胸椎后路胸椎肿瘤姑息切除减压术，术后病理检查示胸椎转移性腺癌，基因检测示EGFR基因野生型。术后继续周期化疗及内分泌治疗。结论 MDT作为一种新的诊疗模式，在复杂病例的诊断、治疗中具有重要意义。MPC易误诊为原发癌转移，循环肿瘤细胞检测有利于提高诊断的敏感性和特异性，有助于判断肿瘤转移和评估预后。

肺肿瘤；乳腺肿瘤；重复癌；多学科综合治疗团队

重复癌(multiple primary carcinoma， MPC)又称多原发恶性肿瘤，是指同一个体的单个或多个器官，同时或先后发生2个或2个以上相互独立的原发性恶性肿瘤[1-3]。根据肿瘤发生时间MPC又分为同时性(间隔时间在6个月内)和异时性(间隔时间在6个月以上)[4-6]。国外文献报道，MPC总发病率为5%～14%，其中与肺癌相关的MPC发病率为3.8%～12.4%，而国内研究报道MPC总发病率为0.5%～2.5%，而与肺癌相关的MPC发病率为0.6%～2.1%[7]。乳腺癌和肺癌是女性最常见的恶性肿瘤，同时性肺与乳腺MPC相关报道非常少见[8]。我科2015年9月收治1例，病程中出现多处骨转移，经多学科综合治疗团队(multidisciplinary team， MDT)诊断治疗，患者生存质量尚好。现回顾分析其临床资料并复习相关文献，总结同时性肺与乳腺MPC的诊断及治疗经验。

1 临床资料

女，55岁。因发现左侧乳房肿物2月余入院。患者2个月前因乳头瘙痒无意中发现左侧乳房直径约1 cm肿物，质硬，轻压痛。在当地医院住院治疗，超声检查示左侧乳腺内下象限1.2 cm×0.9 cm肿物。CT检查示：右肺上叶胸膜下一大小1.02 cm×0.93 cm肿物，CT值约2 Hu。左乳肿物穿刺活组织病理诊断为乳腺浸润性导管癌；免疫组织化学染色(免疫组化)示：ER 90%(+)，E-cadherin、P53均(+),Ki-67阳性率约3%，PR、c-erbB-2均(-)。肺部病灶未行进一步检查。临床诊断为左乳腺浸润性导管癌并肺转移，行TAC(表柔比星、环磷酰胺、多西他赛)方案新辅助化疗2周期后，复查超声示乳腺病灶缩小，CT检查示肺部病灶无明显变化，为进一步治疗转我院。查体见左乳腺内下象限直径约1 cm肿物。心肺腹查体未见异常。血清癌胚抗原(CEA)26.00 μg/L。行正电子发射型计算机断层扫描示：左乳内下象限软组织肿物，考虑肿瘤活性受抑制；右肺上叶后段结节灶，周围型肺癌可能性大。行CT引导下经皮肺穿刺活组织病理诊断为右肺腺癌。我院肿瘤中心MDT会诊：乳腺及肺腺MPC诊断明确，因乳腺靶病灶经2周期化疗后明显缩小(直径<1 cm)，血清CEA降至正常水平，乳腺癌相关肿瘤活性有所控制，建议先行肺肿瘤手术，再行乳腺癌手术。于胸外科行右肺上叶切除并淋巴结清除术。术后病理诊断：右肺上叶中分化腺癌，伴淋巴结转移；免疫组化示：CK8/18、TTF-1、NapsinA及CK7均(+)，Ki-67阳性率30%，P53、Syn及CD56均(-)；病理分期为pT1aN2M0ⅢA期。基因检测示：EGFR基因突变型，突变位点为21号外显子L858R；KRAS基因野生型；EML4-ALK基因未融合。2周后于普外科行乳腺癌改良根治术，术后病理诊断：左乳腺浸润性小叶癌，伴淋巴结转移；免疫组化：P53(+)，ER 95%(+)，PR 70%(+)，Ki-67阳性率30%，c-erbB-2(-)；病理分期pT2N3M0ⅢC期。

2 结果

患者于行乳腺癌改良根治术后2周转我科行内科治疗，未见复发转移病灶。予DP方案辅助化疗(多西他赛120 mg，d1；奈达铂40 mg，d1～3)，21 d为1个化疗周期，4周期化疗后血清CEA由26.00 μg/L升至55.70 μg/L，胸腹部CT检查未见明确复发转移病灶。为明确体内肿瘤活性及复发风险，行循环肿瘤细胞(circula ting tumor cells, CTCs)检测：单细胞合计22个，其中上皮型2个、混合型15个、间质型5个。针对乳腺癌，行多西他赛120 mg联合表柔比星130 mg序贯化疗，1周期后血清CEA 17.80 μg/L，提示原有CEA持续性升高继发于乳腺癌可能性大，故第6周期化疗加用环磷酰胺加强抗乳腺癌化疗，同时予来曲唑2.5 mg/d辅助内分泌治疗，血清CEA降至4.22 μg/L。同期行左侧胸壁、左锁骨上下辅助放疗(2 Gy/次，每周5次)，5周期放疗后患者出现胸背部疼痛，放射性核素骨扫描示：第4胸椎骨转移可能性大，右侧第8后肋不除外早期骨转移。胸部增强CT检查示第4～5胸椎、附件骨及邻近肋骨转移癌。复查血清CEA 506.00 μg/L，尚不能明确疾病进展为乳腺或肺癌转移所致，患者无病生存期为9个月。调整化疗方案为：环磷酰胺900 mg，d1；表柔比星70 mg，d1～2，21 d为1个化疗周期；唑来膦酸治疗骨转移。2周期化疗后血清CEA为211.91 μg/L，患者渐出现二便失禁、双下肢瘫痪。胸椎增强MRI检查示：第2～4胸椎及附件骨占位性病变伴骨质破坏，椎管狭窄，考虑转移瘤。在全身麻醉下行经胸椎后路胸椎肿瘤姑息切除减压，骨水泥填充覆盖，第6颈椎～第6胸椎钉棒系统内固定。术后病理诊断：(胸椎)转移性腺癌，肺来源；免疫组化示：TTF-1、NapsinA、CK7、CA15-3均(+)，E-cadherin(少+)，Ki-67阳性率约20%，ER、PR、c-erbB-2、GATA-3均(-)。基因检测示EGFR基因野生型。诊断：右肺上叶中分化腺癌术后(pT1aN2M1 Ⅳ期)；第2～4胸椎骨转移；左乳腺浸润性小叶癌术后(pT2N3M0 ⅢC期)。术后患者脊髓受压症状明显缓解，可行走，遗留麻木、活动不利感，查血清CEA 52.30 μg/L。1个月后行培美曲塞800 mg联合卡铂600 mg方案辅助化疗，21 d为1个化疗周期，2周期后查血清CEA 10.20 μg/L。目前已完成5周期化疗，患者生存质量尚好，ECOG评分0分，继续后续周期化疗及内分泌治疗。

3 讨论

3.1 诊断分析 多个文献指出,无论是同时性或异时性MPC因传统一元论思维易误诊为原发癌转移，而诊断不同其治疗方式也不同，预后差异性大[9-10]。因肺部病变无相应临床症状，且肺部是乳腺癌最常见转移部位，故同时性肺与乳腺MPC易误诊乳腺癌并肺转移。本例外院确诊左乳腺浸润性导管癌，同时CT检查示右肺占位性病变，仅考虑肺部病灶为乳腺癌肺转移，予TAC方案化疗2周期后肺部病灶无明显变化。入我院后考虑肺部病灶生物学行为未必同于乳腺癌，为明确诊断、优化治疗方案行肺穿刺活组织病理及免疫组化提示肺部病灶生物学行为不同于乳腺，确诊同时性肺与乳腺MPC。

本例行右肺上叶切除术后基因检测示EGFR基因21号外显子L858R突变型，然而术后经过数个周期序贯化疗后，胸椎肿瘤切除术后基因检测却提示为EGFR基因野生型，肺部病灶EGFR基因表型不同，考虑为术后辅助化疗引起EGFR基因表型转变可能性大，这与部分学者指出在原发灶与转移灶中EGFR基因状态改变可能源于肿瘤遗传异质性及含铂类药物化疗有关的观点相符合[11-12]。也有学者提出，EGFR基因突变可能与血清CEA存在着某种联系，当血清CEA≥20 μg/L时，EGFR基因突变率高达78%[13]。病理诊断及免疫组化可明确MPC转移灶来源及提示EGFR基因状态可变性。因此，以单一位点EGFR基因突变预测靶向药物反应性可能存在不足，可跨器官多位点检测或联合其他预测指标进行检测，判定是否需使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂进行治疗[14]。

有学者指出CTCs检测技术与肿瘤特异性标志物检测相结合，有利于提高MPC诊断的敏感性和特异性，有助于判断肿瘤转移和评估预后[15]。本例手术及序贯化疗后发现血清CEA呈逐步升高趋势，为明确体内肿瘤活性及复发风险状态行CTCs检测，对评估肿瘤复发和预后发挥了重要作用。临床研究表明，间质型CTCs和CTCs细胞团较其他类型CTCs具有更强的转移侵袭能力和耐药能力。CTCs与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移及远处转移密切相关[16]，有助于早期发现微转移灶[17]。同时，由于CTCs能反映肿瘤在治疗过程中的变化，建议应持续检测。然而遗憾的是，本例因患者个人经济原因，胸椎后路胸椎肿瘤姑息切除减压术后未行CTCs检测，较前无法对比。

3.2 治疗体会 有学者指出只要无手术禁忌证，处理得当，多原发癌可望取得与单原发癌同样的疗效与预后[18-19]。本例肺与乳腺MPC病理诊断明确，因乳腺靶病灶经2周期化疗后明显缩小，血清CEA降至正常水平，乳腺癌相关肿瘤活性有所控制，经我院MDT会诊，于胸外科及普外科先后行右肺上叶切除、淋巴结清除术及乳腺癌改良根治术。

本例肺部与乳腺手术术后予多西他赛联合奈达铂方案辅助化疗，未见明确肿瘤复发及转移迹象。这一全覆盖式多原发癌化疗方案并不陌生，早在1999年吴日文和卢素春[20]指出多原发癌化疗应选择对多原发癌均有效的化疗药物，本例进一步验证该化疗方案的高效性。无论是单原发癌还是多原发癌患者，其无病生存期与化疗方案的选择有着必然联系。此外，值得注意的是经胸椎后路胸椎肿瘤姑息切除减压术前给予环磷酰胺联合表柔比星方案化疗可降低CEA水平，本例2周期化疗后血清CEA降至211.91 μg/L。赵俊刚等[21]指出低浓度表柔比星能够使肺腺癌A549细胞增殖、周期调控等方面发生变化，使肿瘤细胞总体上向良性转化。

根据NCCN指南，出现乳腺癌骨转移病灶后应行一线化疗，并同时应用双膦酸盐类药物治疗。本例既往环磷酰胺及蒽环类药物治疗效果明确，紫杉类药物治疗效果不显，且环磷酰胺及蒽环类药物未达到毒性限制剂量，故行环磷酰胺联合表柔比星方案化疗。本例经上述治疗，随访至今病情稳定。

综上，MDT是通过外科、影像、放疗、肿瘤内科等学科的紧密合作，向肿瘤患者提供一种综合、全面、以患者为中心的诊治方案及高质量的医疗服务[22]。MDT作为新的诊疗模式，在复杂病例的诊断、治疗中具有重要意义。化疗药物可导致肺癌患者EGFR基因状态改变，CTCs检测有利于提高诊断敏感性和特异性，有助于判断肿瘤转移和评估预后。

[1] Li F, Zhong W Z, Niu F Y,etal. Multiple primary malignancies involving lung cancer[J].BMC Cancer, 2015,15:696.

[2] Maruyama T, Nakasone T, Maruyama N,etal. Synchronous quadruple multiple primary cancers of the tongue, bilateral breasts, and kidney in a female patient with a disease-free survival time of more than 5 years: a case report[J].World J Surg Oncol, 2015,13:263.

[3] 张怡梅,倪海英,朱严冰,等.重复癌16例临床分析[J].临床误诊误治,2006,19(12):53-55.

[4] Natsugoe S, Matsumoto M, Okumura H,etal. Multiple primary carcinomas with esophageal squamous cell cancer: clinicopathologic outcome[J].World J Surg, 2005,29(1):46-49.

[5] Ji H J, Zang Q I, Wang W,etal. Synchronous double primary cancer of the lung and nasal vestibule: A case report and literature review[J].Mol Clin Oncol, 2016,4(5):807-810.

[6] 沈卫,宋倩,张丽,等.异时二重癌一例[J].解放军医药杂志,2011,23(6):9.

[7] 陈贻梆.49例肺癌相关多原发癌临床分析[D].广西医科大学,2015.

[8] 杜宝昌,刘军,崔静,等.乳腺癌合并肺癌的诊断与治疗[J].医学综述,2013,19(21):3993-3995.

[9] 赵华山,许新华.重复癌误诊原发癌转移临床思维分析及对策[J].医学与哲学,2015(6):89-91.

[10]车国卫,刘伦旭,周清华,等.肺重复癌的诊断及外科治疗进展[C]//中华医学会第六次全国胸心血管外科学术会议论文集胸外科分册,2006:98-104.

[11]王洁.EGFR突变型肺非小细胞肺癌遗传异质性及临床应对策略[C]//第13届全国肺癌学术大会论文集,2013:37-39.

[12]柯宏刚.新辅助化疗与肺腺癌组织中EGFR基因突变和ERCC1基因的关系研究[D].苏州大学,2013.

[13]李焕焕,马晓平,林芷伊,等.血清CEA水平与EGFR基因突变在首次复发的晚期非小细胞肺癌中的相关性[J].实用医学杂志,2014(16):2570-2572.

[14]周文勇,陈晓峰,王邵华,等.多位点肺腺癌EGFR基因突变异质性及其对预后的影响[J].中华胸心血管外科杂志,2013,29(10):604-609.

[15]马靓,茅国新.外周血Lunx mRNA、Muc1mRNA、CEA联合检测对非小细胞肺癌微转移的诊断价值[J].实用肿瘤杂志,2011,26(5):481-485.

[16]刘巧珍.循环肿瘤细胞(CTC)及循环肿瘤干细胞(CTSC)的检测与结直肠癌临床资料的相关性分析[D].福建医科大学,2014.

[17]Danova M, Torchio M, Mazzini G. Isolation of rare circulating tumor cells in cancer patients: technical aspects and clinical implications[J].Expert Rev Mol Diagn, 2011,11(5):473-485.

[18]吕韵灿,钱小琴,柴莹.涉及肺或食管及贲门的双原发癌26例临床分析[J].实用肿瘤杂志,1999,14(5):297-298.

[19]樊亚文,张志明,岳宏林,等.右乳腺癌并右下肺癌同期手术一例[J].华北国防医药,2006,18(2):136.

[20]吴日文,卢素春.恶性淋巴瘤合并结肠腺癌二例报道[J].实用肿瘤杂志,1999,14(2).

[21]赵俊刚,任开明,汤隽,等.低浓度表柔比星对肺腺癌A549细胞增殖及调控的影响[J].现代肿瘤医学,2013,21(4):734-737.

[22]许赪,方琼,李亚芬,等.综合性医院肿瘤多学科治疗模式实践与成效[J].中国医院,2014,18(3):58-59.

辽宁省科技攻关计划课题(2012225019)

110840 沈阳，沈阳军区总医院全军肿瘤诊治中心肿瘤科(李静玉、刘玉辉、谭林深、丁震宇、谢晓冬)；121000 锦州，锦州医科大学(李静玉)

谢晓冬，E-mail：doctor_xxd@163.com;丁震宇，E-mail：ding003@163.com

R734.2；R737.9

B

1002-3429(2017)04-0087-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.031

2017-01-13 修回时间：2017-02-25)