伴肝功能异常的成人Still病误诊三例报告并文献复习

赵嵩琪，钱远宇，孟庆义

伴肝功能异常的成人Still病误诊三例报告并文献复习

赵嵩琪，钱远宇，孟庆义

目的 探讨成人Still病(adult-onset Still's disease， AOSD)的不典型临床表现，以减少误诊误治。方法 回顾分析伴肝功能异常的3例AOSD临床资料，并复习相关文献。结果 3例均以不明原因发热就诊，均有肝功能异常，曾误诊为药物性肝损伤和(或)急性肝炎和(或)肝脓肿，使用大量抗生素和保肝药物治疗后未见好转。转我院后，根据患者临床症状及相关医技检查结果，诊断AOSD，给予糖皮质激素等治疗后症状随即好转。随访均未再发热，肝功能正常。结论 肝功能异常可以是部分AOSD患者的特点之一，临床遇及发热、关节痛、皮疹、咽痛、肝脾淋巴结增大、血白细胞升高、中性粒细胞升高、铁蛋白升高、肝功能异常者，当大量抗生素治疗无效时，在排除感染、肿瘤、风湿性疾病后，应考虑到AOSD的可能。

Still病,成年型；原因不明发热；误诊；药物性肝损伤；肝炎；肝脓肿

成人Still病(adult-onset Still's disease， AOSD)是一组病因及发病机制尚不明确，以高热、关节痛(炎)、典型皮疹、白细胞升高为主要表现的综合征[1-2]。与其他原因引起的发热相比，AOSD相对少见，而且无特异性诊断方法，故误诊率非常高[3-5]，尤其是伴有肝功能异常时易误诊为肝脏疾病。我院近期收治3例以肝损害为主要表现的AOSD，早期均在外院误诊为肝脏疾病，现结合文献分析如下。

1 临床资料

【例1】 女，60岁。因发热、肝功能异常18 d由外院转入。患者18 d前无明显诱因出现寒战，测体温38℃，伴咽痛、尿频、尿急、尿痛及腰骶部和周身关节肌肉疼痛，自服去痛片及感冒冲剂后体温下降。次日就诊于当地中医院，考虑感冒，给予头孢类抗生素及感冒药治疗。傍晚体温再次升高，未超过39℃，于社区医院就诊，给予头孢类抗生素输液治疗。发病第3日晚再次出现寒战、发热，体温最高至40℃，就诊当地县医院，摄X线胸片未见明显异常，口服布洛芬后体温下降，再次转回社区医院给予输液治疗，病情未见好转。发病第9日就诊北京某三甲医院，根据尿路刺激症状等，考虑为泌尿系感染，给予头孢类抗生素口服(具体不详)，患者自行加用诺氟沙星治疗，仍未见好转。2 d后转肾病科住院治疗，仍考虑泌尿系感染，给予美罗培南、万古霉素、莫西沙星等抗感染治疗，体温仍有波动，最高达39.8℃，高热时伴恶心，呕吐胃内容物，同时伴有寒战。治疗1周无效，为进一步明确诊断转我院急诊。查体：体温38.3℃，脉搏109/min，呼吸20/min，血压117/90 mmHg。急性病容，心肺查体未见明显阳性体征，Murphy征阳性，肝区叩击痛。查血白细胞13.75×109/L，丙氨酸转氨酶(ALT)最高达1747.6 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)最高达753.2 U/L。初步诊断：肝脓肿？急性肝炎？药物性肝损伤？

【例2】 女，29岁。以发热、皮疹1月余入院。患者40余 日前无明显诱因出现低热，体温最高约37.5℃，双前臂、双大腿散在红色充血样皮疹，呈片状，最大直径约3 cm，稍高于皮面，无瘙痒、皮屑，无渗液，持续1～2 d皮疹可自行消退，伴咽痛，无咳嗽、咳痰。就诊当地县医院，诊断为支气管炎，予地塞米松(具体剂量不详)、左氧氟沙星等药物静脉治疗1周，皮疹消退，仍有发热并渐加重，最高体温38.5℃。10 d后查血白细胞24.4×109/L；胸部CT检查示：双肺少许纤维灶，前纵隔密度略高。发病2周后，转当地某三甲医院，发现肝功能异常(具体检查结果不详)，考虑支气管炎、药物性肝损伤。给予青霉素静脉滴注后出现颈部、胸部、腹部、腰背部、双侧腹股沟区皮疹，为红色丘疹，伴瘙痒，出汗时加重，考虑药疹，予地塞米松静脉滴注，美罗培南抗感染，同时予护肝、解热镇痛等对症支持治疗，咽痛明显缓解，但患者仍发热，最高体温39.5℃，皮疹伴瘙痒。病程第27日行18F-脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射型计算机断层扫描(PET-CT，颅脑至股上段)示：多区域淋巴结及脾脏摄取FDG增高，不排除恶性病变(淋巴瘤？)；骨骼弥漫性摄取FDG增高，考虑反应性改变可能性大；甲状腺左叶良性结节；肝顶钙化灶；右肾少量积水；其他部位无明显异常发现。骨髓穿刺细胞形态学检查示：有核细胞少，粒系细胞呈反应性改变；增生性活组织象，粒系增生较明显。诊断考虑淋巴瘤？3 d后转某血液病研究所治疗，期间最高体温39.0℃，因发现肝功能明显异常(ALT 130.20 U/L,AST 155.90 U/L)，考虑病毒性肝炎可能。查乙、丙、戊型肝炎病毒血清标志物均阴性；血清铁蛋白(SF)>15 000 ng/ml；淋巴结活检提示反应性增生。排除淋巴瘤，未明确诊断出院。出院后，患者又辗转至另一家三甲医院，查可提取性核抗原(ENA)抗体(4项+7项)、抗核抗体(ANA)谱3项均阴性，未明确诊断出院。

【例3】 女，30岁。以发热伴皮疹10余日入院。患者10余日前受凉后出现发热，最高体温39.5℃，伴畏寒、轻度头痛、寒战。至当地诊所按感冒治疗(具体用药不详)，未见明显好转。次日全身出现散在点状皮疹，自诉似虫类咬痕，无痛痒。至当地医院诊治，诊断为：右肺感染，肺结核？先后给予左氧氟沙星、青霉素、氨曲南、哌拉西林等多种抗菌药物治疗，发热未见明显改善，皮疹部分消退。为明确诊断行腰椎穿刺(结果不详)，检查后患者自感头痛加重，转我院。既往体健，无特殊病史。查体：体温37.9℃，脉搏94/min，呼吸19/min，血压117/62 mmHg。面部皮肤变红，躯干、上肢可见散在粟粒大小红色皮疹，疹间皮肤颜色变红，腰腹部可见皮下散在带状分布的点状红色出血点，口腔黏膜可见多发散在溃疡。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音；心率94/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹部及神经系统查体未见阳性体征；双下肢无水肿。查血白细胞25.78×109/L；ALT 462.4 U/L，AST 808.8 U/L,直接胆红素12.7 μmol/L，SF>2000 ng/ml；ANA阴性。胸部CT检查示：双肺轻度炎性变，双侧少量胸腔积液；腹部超声检查示脾大。诊断：肺部感染；淋巴瘤？过敏性皮炎？肝功能异常，药物性肝炎？给予更昔洛韦、莫西沙星、亚胺培南-西司他汀钠抗感染治疗，体温和炎性指标未见明显好转。

2 结果

例1进一步完善相关检查：血红细胞沉降率66 mm/h，SF>2000.00 ng/ml；ANA、结核抗体、病毒五项、类风湿因子(RF)等均未见异常，血培养阴性；超声检查示：轻度脂肪肝，双肾、膀胱未见明显异常，双颈部多发低回声结节，考虑反应性增生淋巴结；PET-CT未见肿瘤征象。综合分析病史、检查结果，诊断AOSD。加用醋酸泼尼松20 mg每日3次口服，次日患者体温、肝功能逐步恢复正常，住院12 d出院。出院后醋酸泼尼松逐渐减量，随诊患者未再发热，症状消失，肝功能无异常。

例2转我院后，查体：体温37.3℃，心肺腹未见明显异常，胸前区、腹部、腰背部、双侧腹股沟区散在暗红色丘疹，双上臂、双大腿可见散在抓痕。全面分析病情和检查资料，诊断AOSD。予甲泼尼龙8 mg每8 h 1次静脉滴注，免疫抑制剂来氟米特10 mg每日1次口服，以及对症支持治疗。次日患者体温恢复正常，皮疹缓解，复查肝功能逐步正常，住院19 d出院。出院后予甲泼尼龙片、来氟米特片、碳酸钙D3片、骨化三醇软胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊、熊去氧胆酸胶囊、吉法酯片、埃索美拉唑镁肠溶片口服，随诊患者未再发热，症状消失，肝功能无异常。

例3全面分析病情和检查资料后，诊断AOSD。加用甲泼尼龙40 mg/d口服，次日体温即恢复正常，待白细胞正常时停用所有抗生素，但皮疹未见明显好转，考虑糖皮质激素剂量不够，调整甲泼尼龙40 mg每日2次口服后，皮疹逐渐好转，甲泼尼龙渐减量。住院19 d后出院，出院时患者肝功能及炎性指标恢复正常。出院后继续口服甲泼尼龙并渐减量，随诊患者未再发热，症状消失，肝功能无异常。

3 讨论

3.1 发病特点 国外报道AOSD发病率及性别比例基本一致，发病年龄以18～25岁为主，50岁以上的老年患者少见[6]。国内报道AOSD患者中肝损害的发生率为51.9%～86.8%[7]，国外报道3/4的患者出现肝酶升高和肝大[8]。AOSD病因尚未明确，发生肝损害的机制也尚不明确，多数学者认为与感染因素、遗传因素和免疫因素有关[9-10]。

3.2 临床表现 AOSD常见临床表现有发热，多形性皮疹(常与发热伴行)，关节痛或关节炎，肌肉疼痛，咽痛、咳嗽、咳痰，淋巴结增大，乏力、食欲减退、体重减轻、恶心，脾大，腹痛，可并发心包积液、心肌炎、肺炎、胸腔积液[11]。本病较少见肾损害、中枢或周围神经系统损害、无菌性脑膜脑炎[12]，少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包压塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血、严重贫血、坏死性淋巴结病[13]和嗜血细胞综合征[14-15]。有报道称AOSD可合并亚急性甲状腺炎[16]。AOSD致肝损害的临床表现无特异性，部分患者可出现肝大、肝区不适等表现[17-18]。本组3例主要表现为发热、皮疹和明显的肝功能损害。

3.3 医技检查 AOSD医技检查结果无特异性，部分患者肝酶轻度升高，偶可见伴肝衰竭患者[19-20]。本病患者常见有血白细胞计数≥15×109/L，中性粒细胞升高，红细胞沉降率增快，部分患者血小板计数升高，可合并正细胞正色素性贫血，血培养阴性；RF和ANA阴性，仅有少数患者呈弱阳性，血补体正常或偏高。血清SF升高和糖化铁蛋白下降对本病诊断有重要意义，且SF对判断病情活动及评价治疗效果有一定的意义[21]。因糖化铁蛋白在疾病缓解多月后仍处于较低水平，故其不能判断疾病活动和评价治疗效果，所以糖化铁蛋白较SF更具有诊断特异性[22]。L-6、L-18可作为诊断和判断病情活动性的指标。新近研究提示，钙卫蛋白可能对AOSD诊断及活动程度评估有一定价值，血清维生素B12升高可能与AOSD患者出现的巨噬细胞活化综合征显著相关[23]。AOSD患者前降钙素原≤0.5 μg/L时应与感染等疾病相鉴别。有学者分析该病患者淋巴结、肝脏和骨髓病理学特点发现，病理学检查对该病诊断不具有特异性[24]。AOSD患者关节外部位18F-FDG PET-CT表现为肝、脾、骨髓、淋巴结的同时或单独弥漫性、均匀性摄取[25]。

3.4 诊断要点 AOSD国内外尚无统一诊断标准，应用较多的是美国Cush标准[26]和日本Yamaguch标准[27]。本文例1两个标准均符合，例2、例3符合Yamaguch标准。

3.4.1 Cush标准：必备条件：发热>39℃；关节痛或关节炎；RF效价<1︰80；ANA效价<1︰100。另需具备以下任意2项：血白细胞≥15×109/L；皮疹；胸膜炎或心包炎；肝大或脾大或淋巴结增大。

3.4.2 Yamaguch标准：主要条件：发热≥39℃并持续1周以上；关节痛持续2周以上；典型皮疹；血白细胞≥15×109/L。次要条件：咽痛；淋巴结和(或)脾增大；肝功能异常；RF和ANA阴性。此标准需排除感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿性疾病，并符合5项或更多条件(至少含2项主要条件)。

3.5 误诊原因 ①对该病认知不足：AOSD临床相对少见，临床医生对该病临床表现不熟悉，警惕性不高，尤其对于AOSD常伴有的肝功能异常不了解，而纠结于肝脏本身病变，导致误诊。②临床表现无特异性：AOSD临床表现无特异性，加之国际上尚无统一的诊断标准，诊断较为困难。临床遇到发热伴肝功能异常者，很容易考虑病毒性肝炎或肝脓肿等常见病、多发病。AOSD患者往往出现长期不明原因发热，大量抗生素和退热等药物的应用，也给诊断造成一定的干扰和误导。本文3例均辗转多所医院和多个专科，均未全面分析病情，造成误诊及过度检查和过度治疗。

3.6 诊疗辨析 AOSD和急性病毒性肝炎、肝脓肿、药物性肝损害等均可有发热和肝功能异常的表现，但是AOSD还会合并皮疹、关节痛、咽痛等其他表现。如实难鉴别还可通过辅助检查加以排除，肝炎病毒标志物阴性可排除急性病毒性肝炎，肝脏CT、超声未发现边界欠清的局灶性低密度影可排除肝脓肿。最后，还可通过诊断性治疗来鉴别诊断，如发热伴肝功能异常者，大量抗生素治疗仍未见好转，而给予糖皮质激素后渐好转，最后症状消失，在排除肿瘤和风湿免疫性疾病后，可确诊AOSD。近年来，中西医结合治疗AOSD疗效突出，具有增强疗效、减少西药不良反应的优势[28-29]。

综上所述，肝功能异常可以是部分AOSD患者的特点之一，临床遇及发热、关节痛、皮疹、咽痛、肝脾淋巴结增大、多器官受损、血白细胞升高、中性粒细胞升高、SF升高、肝功能异常患者，当大量使用抗生素治疗无效时，应考虑AOSD可能，及时行相关检查，排除感染、肿瘤、风湿性疾病，以减少误诊误治和过度医疗。

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A Case Report and Literature Review of 3 Misdiagnosed Patients with Adult-onset Still's Disease Associated by Abnormal Liver Function

ZHAO Song-qi, QIAN Yuan-yu, MENG Qing-yi

(Emergency Department, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China)

Objective To investigate clinically atypical manifestations of adult-onset Still's disease (AOSD) to decrease misdiagnosis and mistreatment. Methods Clinical data of 3 patients with AOSD associated by abnormal liver function was retrospectively analyzed, and related literature was reviewed. Results All the 3 patients visited doctors for fever of undetermined origin and abnormal liver function, and were misdiagnosed as having drug-induced liver injury and (or) acute hepatitis and (or) liver abscess, but the patients' conditions did not improve after using lots of antibiotics and hepatic protectant medicines. After being transferred to our hospital, AOSD was confirmed according to clinical symptoms and medical examination results. Patients' conditions turned better after glucocorticoid treatment. All patients had no fever again with normal liver function during follow-up. Conclusion The abnormal liver function can be one of the features of part of the ASOD patients. Clinicians should consider possibility of AOSD for patients with the clinical manifestations of fever, joint pain, rash, sore throat, liver spleen lymphadenovarix, increased blood leukocytes, neutrophil granulocytes and ferroprotein and abnormal liver function have no effect after lots of antibiotics treatment, and the possibilities of infection, tumour or rheumatic immunologic diseases are excluded.

Still disease, adult-onset; Fever of unknown origin; Misdiagnosis; Drug-induced liver injury; Hepatitis; Liver abscess

100853 北京，解放军总医院急诊科

孟庆义，E-mail:mqy301@sina.com

R593.22

A

1002-3429(2017)04-0031-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.011

2016-09-25 修回时间：2017-01-24)