肾病综合征并发卡氏肺孢子菌肺炎漏诊病例报告并文献复习

胡瑞兰，朱雄龙，余永武

·误诊误治与原因分析·

肾病综合征并发卡氏肺孢子菌肺炎漏诊病例报告并文献复习

胡瑞兰，朱雄龙，余永武

目的 探讨卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia， PCP)的临床特点及诊治要点，旨在减少临床误漏诊。方法 回顾性分析1例肾病综合征并发PCP患者的临床资料，并复习相关文献。结果 本例为74岁女性，先后3次因双下肢水肿伴发热、气短入院。首次住院时行肾脏穿刺活检术，确诊为肾病综合征(nephrotlc syndrome, NS)，给予糖皮质激素治疗病情缓解。2个月后再次出现双下肢水肿、全身充血性皮疹、瘙痒在某院诊断为药物过敏，给予对症治疗，次日转我院肾病科，仍按NS给予对症支持治疗后病情缓解。2个月后患者因前述症状第3次入住我院肾病科，因胸部CT检查示两肺多发斑片状磨玻璃影、多发微小结节影及条状致密影，经支气管肺泡灌洗液培养检出肺孢子菌孢囊，确诊为PCP。经积极对症抗感染治疗，病情一度缓解，但因患者高龄、病情复杂，病程中出现肺部鲍曼不动杆菌感染，终因呼吸衰竭抢救无效死亡。结论 对长期应用糖皮质激素治疗的NS患者，如出现发热伴气短，有肺部感染征兆，应高度警惕是否并发PCP，支气管肺泡灌洗液培养检出肺孢子菌孢囊可作为确诊依据。

肺孢子菌肺炎；肾病综合征；漏诊

卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia， PCP)又称间质性浆细胞肺炎，是一种少见的肺炎，是由卡氏肺孢子菌感染引起的肺部非化脓性间质性炎症。PCP系严重的呼吸系统机会性感染性疾病，常见于获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome， AIDS)和予免疫抑制、糖皮质激素、放化疗患者，以及老年、反复应用广谱抗生素的肿瘤患者。该病诊断较为困难，临床易延误诊断[1]，导致病死率高。我院近期收治1例肾病综合征(nephrotlc syndrome, NS)并PCP患者，因病情复杂，一度延误诊断，现回顾分析其临床资料并复习相关文献，以期提高临床医师对本病的认识。

1 临床资料

女，74岁。因双下肢水肿1个月，发热3 d，气短1 d入院。患者1个月前接触花粉后次日晨出现眼睑、颜面部及双下肢水肿，伴有上肢散在红色皮疹及瘙痒，涂抹糠酸莫米松后皮疹消退，但双下肢仍水肿明显，就诊我院肾病科。既往史：胆结石胆囊切除术后21年；二尖瓣关闭不全病史17年；支气管哮喘、过敏性鼻炎病史12年；脑梗死病史4年；胃食管反流病病史3年，结肠息肉切除术后1年余；高血压病史4个月。行肾脏穿刺活组织病理检查，光学显微镜下改变符合系膜增生性肾小球肾炎，电子显微镜下改变符合肾小球微小病变。测尿蛋白定量8 g/24 h。诊断为NS，给予甲泼尼龙36 mg每日1次口服，同时对症处理，水肿缓解，体温恢复正常后出院。2个月后患者无明显诱因再次出现双下肢水肿、全身充血性皮疹，伴瘙痒，就诊某院急诊科，诊断为药物过敏，给予对症治疗。因水肿明显，次日转我院肾病科进一步诊治。患者满月脸、水牛背，有无明显诱因发热，最高达39℃，无咳嗽、咳痰，但有气短。测尿蛋白定量8 g/24 h。结合上次住院病理检查结果，入院诊断为NS。向患者及家属交代病情并知情同意后，给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg每日1次静脉滴注，同时给予降压、抗凝、降脂及补钙补钾等对症支持治疗，患者仍间断发热，最高体温39℃，并有轻微胸闷，但病情逐渐平稳，住院15 d出院。2个月后患者再次出现双下肢明显水肿，伴发热、气短3 d，第3次入我院。查体：体温38.8℃，脉搏86/min，呼吸20/min，血压145/85 mmHg。满月脸，水牛背。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；心界不大，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，无压痛及反跳痛；双下肢明显水肿。查血白细胞9.8×109/L，中性粒细胞0.830，淋巴细胞0.137，单核细胞0.023，红细胞沉降率49 mm/h；尿葡萄糖56.0 mmol/L，蛋白(-)；C-反应蛋白73.3 mg/L；总蛋白57.3 g/L，白蛋白32.8 g/L；尿素11.27 μmol/L；α-羟丁酸脱氢酶415 U/L，乳酸脱氢酶485 U/L，肌酸激酶19 U/L；总胆固醇6.27 mmol/L，甘油三酯2.33 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.99 mmol/L；血磷0.63 mmol/L；三碘甲状腺原氨酸0.7 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸2.2 nmol/L。胸部CT检查示：两肺多发斑片状磨玻璃影，多发微小结节影及条状致密影。

2 结果

患者病情复杂，申请多专科会诊，建议进一步完善不典型病原体检测。血(1-3)-β-D葡聚糖679.80 pg/ml(正常参考值<10 679.80 pg/ml)；结核分枝杆菌T细胞斑点试验阴性；巨细胞病毒抗体IgM阴性，IgG阳性；淋巴细胞亚群检测：辅助性T细胞24.8%，CD4/CD8 0.7%，细胞毒性T细胞7.8%，抑制性T细胞28.5%，总B细胞26.2%，T细胞共刺激分子31.6%，NK/T细胞8.9%。考虑长期应用糖皮质激素及肺部检查结果，高度怀疑肺部多重感染，特别是卡氏肺孢子菌感染，但痰涂片六胺银染色未见异常。入院后4 d行支气管肺泡灌洗液培养，检出肺孢子菌孢囊，确诊为PCP。在糖皮质激素、抑制胃酸及保肝等治疗基础上，予复方磺胺甲口恶唑：首日2.0 g分2次口服，后改为2.0 g每日4次口服。两周后复查胸部CT示两肺斑片影明显减少，感染指标明显好转，复方磺胺甲口恶唑减量为2.0 g每日3次口服。但患者于入院1个月后无明显诱因出现意识模糊，四肢不自主运动，急查头颅CT未见明显异常，血生化提示重度低钠血症(106 mmol/L)，持续给予高渗氯化钠溶液静脉泵入纠正电解质紊乱，患者仍呈嗜睡状态，脉搏氧饱和度波动在0.75左右，多次血气分析示氧分压(PaO2)<50 mmHg，提示Ⅰ型呼吸衰竭。4 d后转重症监护病房(ICU)抢救治疗，给予气管插管呼吸机辅助通气，根据血气及氧合结果调整治疗方案，但患者病情进行性恶化，出现休克、心力衰竭，双肺湿啰音明显增多，血小板计数及血红蛋白减低，再次行支气管肺泡灌洗液培养仍检出肺孢子菌孢囊，痰培养有广泛耐药鲍曼不动杆菌生长。考虑PCP基础上的二重感染，加用卡泊芬净及哌拉西林钠-他唑巴坦钠静脉注射抗感染，甲泼尼龙80 mg每日2次冲击治疗，同时给予血小板、免疫球蛋白输注及强心、利尿等对症治疗，但患者病情进行性恶化，于入ICU后14 d抢救无效死亡。

3 讨论

3.1 发病机制 肺孢子菌于1909年和1910年分别由Chagas和Carini在感染锥虫的豚鼠和大鼠肺组织中发现，近20年的研究证实肺孢子菌为真菌中独立的一属[2-4]。由于肺孢子菌的形态特征与原虫非常相似，最初发现时被人们误认为原虫。随着医学发展，从分子生物学上发现，肺孢子菌更类似于一种非细胞的真菌，因此国际上将感染人的肺孢子菌重命名为卡氏肺孢子菌，由其所引起的肺炎仍缩写为PCP[5-7]。近年来PCP发病率逐渐上升，已成为人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)感染者常见的机会性感染和最主要的致死原因。此外，PCP尚可见于恶性肿瘤、器官移植术后、恶性营养不良、大量应用免疫抑制剂及抗肿瘤药物和放化疗等导致机体免疫低下者[8-9]。自身免疫性疾病也是肺孢子菌感染的高危因素。卡氏肺孢子菌是宿主特异性的致病菌，只有感染人类时才会致病，该菌具有传染性，人与人之间通过呼吸道流行暴发[10-11]。卡氏肺孢子菌可定植在细菌或病毒性感染患者甚至健康人的上呼吸道上，当宿主因某种原因出现抵抗力下降时，虫体就会大量繁殖而致病。卡氏肺孢子菌在肺泡上皮细胞大量繁殖致使肺泡上皮细胞空泡化、脱落，肺泡壁毛细血管通透性发生改变，肺泡内充满大量液体，为蛋白性渗出伴脱落变性的肺泡细胞,少量巨噬细胞、虫体的滋养体和孢囊等，导致间质性浆细胞性肺炎，患者发生严重低氧血症，最终因呼吸衰竭而死亡[12-13]。本例非HIV感染者，先后3次以NS入我院。NS患者往往伴有低蛋白血症，大量蛋白尿,需较长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，导致免疫力低下,容易并发机会性感染[14]。

3.2 诊断要点 PCP诊断依据[15]:①起病隐匿或亚急性起病，干咳，气短和活动后加重，可有发热、发绀，严重者可发生呼吸窘迫；②肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿啰音，体征与疾病症状的严重程度往往不相符；③胸部X线检查可见从双肺门开始的弥漫性网状结节样间质浸润，有时呈磨玻璃状阴影；④血气分析显示低氧血症，严重患者PaO2明显降低，常在60 mmHg以下；⑤血乳酸脱氢酶常升高；⑥痰液或支气管肺泡灌洗液培养或肺组织病理检查等发现肺孢子菌孢囊或滋养体。非AIDS的PCP患者往往起病急，进展更快且更严重[16]。

目前,肺孢子菌虫体外培养尚未成功,确诊PCP主要依赖于临床相关标本(如痰液、支气管肺泡灌洗液、肺组织等)中检出虫体[12,17-18]，本例即因支气管肺泡灌洗液培养检出虫体而确诊。血清学检查，如(1-3)-β-D葡聚糖检查虽然诊断敏感性和特异性分别为95%、84%，但由于(1-3)-β-D葡聚糖广泛存在于真菌细胞胞壁中,临床难以区分肺孢子菌及其他真菌，且(1-3)-β-D葡聚糖升高与病情不相关，故该检查临床意义不大[19-20]。痰液检查安全简便,对患者无损伤,但检出率较低,仅30%左右。支气管肺泡灌洗液检查检出阳性率较高，一般为75%左右，对患者损伤小,如患者可耐受应首先考虑选用。支气管肺泡灌洗具有安全且可在病程各阶段多次重复进行的特点，但其局限性在于仅能得到肺泡表面的细胞而不能获得间质中和血管周围的细胞，并且有时难以区分细胞究竟是来自肺泡或是气道[21-22]。纤维支气管镜肺活检和开胸后肺活检,为侵入性操作,患者难以承受,故临床上很少应用。近年来,免疫学检查开始用于检测患者痰液、支气管肺泡灌洗液、肺活检组织中肺孢子菌滋养体和孢囊,用荧光素或酶标记单克隆抗体进行免疫荧光染色或免疫组织化学染色,具有较高的诊断敏感性和特异性。利用原位杂交技术和聚合酶链反应检测患者血清、末梢血、呼吸道排泄物(痰或支气管肺泡灌洗液)、肺活检组织中肺孢子虫DNA，开辟了PCP诊断研究的一个新领域,提高了PCP诊断的敏感性和特异性,其中套式聚合酶链反应的诊断敏感性和特异性更高。此外,大多数PCP患者血清乳酸脱氢酶(LDH)水平明显升高,LDH可作为肺部潜在炎症或损伤的一项反应性指标,对PCP诊断具有一定的意义,但无特异性[12,23]。PCP的影像学表现主要为早期肺门周围网状或斑点状影，随后发展为两肺弥漫性间质性或实质性均匀阴影，呈磨玻璃样改变，由肺门向外扩张[18]。

3.3 延误诊断原因 PCP的早期诊断相当困难，这主要是由于患者的临床表现及常规实验室检查缺少特异性，加之本病特异性检查对实验室诊断条件要求高，只有个别医学检验中心具备条件，这是本例在外院及我院早期未被及时诊断的主要原因。患者第2次入我院前，曾出现急性皮疹、呼吸困难等在某医院急诊科就诊，接诊医师对非HIV感染的PCP患者缺乏足够认识，仅根据表面征象草率做出药物过敏的诊断，未深究病因。

患者高龄，病情反复发作，长期应用免疫抑制剂，免疫功能低下，感染肺孢子菌病的机会增加，但由于卡氏肺孢子菌感染早期诊断困难，加之我院未开展相应的实验室诊断项目，使前两次住院忽略考虑是否有卡氏肺孢子菌感染，当患者第3次住院行胸部CT检查提示两肺多发斑片状磨玻璃影时，才进行相关病原体检查，但患者感染已经进入晚期，即使应用足量复方磺胺甲口恶唑后病情一度缓解，然而由于并发鲍曼不动杆菌多重感染，导致呼吸衰竭，加之患者有消化道出血可能，血小板计数、血红蛋白均低于正常，进一步出现多器官功能衰竭，最终抢救无效死亡。

3.4 治疗原则 黄富[24]研究发现，卡氏肺孢子菌对所有抗真菌药物不敏感，复方磺胺甲口恶唑为治疗PCP的首选用药，主要作用机制是抑制肺孢子菌的叶酸代谢。复方磺胺甲口恶唑剂量为甲氧苄啶每日15 mg/kg、磺胺甲口恶唑每日75 mg/kg，分3～4次口服，疗程2～3周，口服给药时宜加服碳酸氢钠，以减少药物不良反应[25]。另外，Lobo等[26]在大鼠PCP模型的实验研究中，应用卡泊芬净、复方磺胺甲口恶唑及二者联合治疗，结果显示给予低剂量卡泊芬净(每日0.05 mg/kg)联合预防剂量复方磺胺甲口恶唑(每日12.5～62.5 mg/kg)的疗效优于单一用药，而且起效快。

对病情重、缺氧明显的患者给予糖皮质激素治疗，可抑制炎性反应和由此造成的肺损伤，可使中重度PCP的病死率降低近50%。目前普遍推荐在PaO2<70 mmHg、肺泡动脉血氧分压差>35 mmHg或支气管肺泡灌洗液中性粒细胞>0.10时使用糖皮质激素作为辅助治疗，并主张在复方磺胺甲口恶唑应用前15～30 min给药；对PaO2>70 mmHg的PCP患者应用糖皮质激素亦可获益，但不主张常规使用[16]。对于合并严重呼吸衰竭，经磺胺类药物及糖皮质激素治疗症状无缓解者需考虑呼吸支持治疗[18]。

本例救治过程符合临床及循证医学证据和指南相关要求，但终因患者高龄和多重感染而死亡。由此提示，PCP也可能出现在患有慢性肾脏疾病的老年患者中，且早期临床表现不典型，相关专科医师应注意鉴别诊断，争取尽早确诊以改善患者预后。

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A Missed Diagnosis Case Report of Nephrotic Syndrome Complicated with Pneumocystis Pneumonia and Literature Review

HU Rui-lan1a, ZHU Xiong-long2, YU Yong-wu1b

(a. Department of Cadre Health, b. Department of Nephrology， 1. General Hospital of PLA Navy, Beijing 100037， China; 2. Intensive Care Unit, General Hospital of PLA Army, Beijing 100840, China)

Objective To investigate clinical features and key points of diagnosis and treatment of pneumocystis pneumonia (PCP) in order to reduce misdiagnosis and missed diagnosis rates. Methods Clinical data of 1 patient with nephrotic syndrome (NS) complicated with PCP was retrospectively analyzed, and related literature was reviewed. Results A 74 years-old female was admitted for bilateral lower extremity edema, fever and shortness of breath for three times. The patient was diagnosed as having NS by results of renal biopsy of the first time after admission, and 36 mg 1/d Methylprednisolone Tablets was given orally, and the symptoms were relieved. The patient had again bilateral lower extremity edema, systemic congestive skin rash and itching 2 months later, and was diagnosed as having drug allergy in emergency department of other hospital, and symptomatic treatment was followed. The patient was transferred to nephropathy department of our hospital on the next day, and symptomatic treatment for NS was still given, and the condition was alleviated. The patient was admitted to our hospital for the third time because of the above symptoms two months later. Chest CT examination showed that both lungs had multiple patching-like glass opacity shadow, multiple small nodules and strip-like dense shadow, and PCP was confirmed after finding pneumocystis by bronchoalveolar lavage fluid and cultivation. The conditions had been relieved after positively anti infection treatment, however pulmonary infection of acinetobacter baumannii occurred during the course of disease due to advanced age and complicated condition, and the patient died of respiratory failure although active treatment. Conclusion Clinicians should pay more attention to concurrent PCP for NS patients with long-term medication of corticosteroids, who have fever, shortness of breath and signs of pulmonary infection, and pneumocystis detection by bronchoalveolar lavage fluid and cultivation can be used as a diagnostic basis.

Pneumocystis pneumonia; Nephrotic syndrome; Missed diagnosis

100037 北京，海军总医院干部保健科(胡瑞兰)，肾病科(余永武)；100840 北京，陆军总医院重症监护病房(朱雄龙)

余永武，E-mail：comic1961@sina.com

R563.1

A

1002-3429(2017)04-0042-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.015

2016-12-13 修回时间：2017-01-25)