亚肺叶切除术治疗早期非小细胞肺癌的研究进展*

牛 牛，戚维波

(1.蚌埠医学院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.嘉兴市第一医院心胸外科，浙江 嘉兴 314000)

目前的肺癌诊疗指南将早期浸润性肺癌的标准术式定为肺叶切除+纵膈淋巴结清扫，由于缺少循证医学的数据支持，亚肺叶切除术(楔形切除或解剖性肺段切除)被严格限制于原位癌、微浸润癌(浸润范围小于0.5 cm)。近年来，由于我国老龄化趋势日渐明显，肺癌患者往往合并一种或多种全身性疾病，使很多患者不能耐受肺叶切除术。另外，分布于不同肺叶的原发病灶患者逐渐增多，对于这类患者，妥协性地行亚肺叶切除术成为退而求其次的选择。然而这一类创伤更小手术的近远期疗效是否与标准术式相当，能否在部分有选择的浸润性肺癌患者中加以推广目前仍缺少深入研究。本文重点回顾了近年关于亚肺叶切除对于早期非小细胞肺癌临床疗效的研究，特别关注的问题是肿瘤大小、年龄、手术切缘及肺功能。

1 亚肺叶切除简介及发展史

在20世纪早期，全肺切除术被认为是肺癌患者唯一有效的治疗方式，然而，由于较高的死亡率，全肺切除逐渐被肺叶切除所取代。为了更深入地研究肺癌手术，胸外科医师开始探索解剖性肺段切除术治疗早期高风险肺癌患者，直到1973年Jensik[1]和他的同事正式报道了其用于肺癌手术治疗。由于对亚肺叶切除治疗早期非小细胞肺癌前景的猜测，20多年前北美肺癌研究小组(Lung Cancer Study Group，LCSG)[2]领导了一项前瞻性随机对照实验，该研究将早期非小细胞肺癌患者(肿瘤最大径<3 cm)随机分为肺叶切除术组和亚肺叶切除术组，研究发现行亚肺叶切除术的患者局部复发风险增加、5年生存率降低且在保留肺功能上也缺少可信的统计学数据。因此，推测亚肺叶切除治疗早期肺癌的疗效次于肺叶切除，从而加强了肺叶切除在早期肺癌患者中的应用。虽然这一研究依旧存在着一些问题：(1)亚肺叶切除术中楔形切除比例多于解剖性肺段切除；(2)术前检查仅以胸部X线片为基础，没有行常规胸部CT检查；(3)亚肺叶切除及肺叶切除预后差别较小；(4)关于保留术后肺功能的相关资料缺乏；(5)该研究并没有对早期肿瘤大小及位置做出相应解释等等。但因其是唯一一个已经完成的关于比较亚肺叶切除与肺叶切除对于早期非小细胞肺癌疗效研究的随机对照试验，其仍确立了肺叶切除治疗早期非小细胞肺癌不可撼动的地位。而亚肺叶切除则被认为是高龄患者、严重肺部疾病患者以及其他严重伴随疾病的高风险肺癌患者的妥协性手术[3]。近年来，由于临床CT( Computed Tomography)的广泛应用，越来越多的以“磨玻璃结节”、“小节结”为主要临床表现的早期肺癌被发现，且由于人口老龄化所致的老年肺癌患者以及多原发病灶的肺癌患者逐渐增多，亚肺叶切除又重新受到了重视。近年的一些研究[4-5]表明，亚肺叶切除术预后不次于肺叶切除术，即使是那些低风险肺癌患者，亚肺叶切除术亦可成为早期非小细胞肺癌的一个有效选择。虽然诸多报道提示两种手术方式的预后相近，但关于这些研究几乎都存在着相似问题：(1)研究结论大多数源于回顾性研究，其证据级别较低；(2)不同研究的术式选择标准也不一致，甚至混淆了亚肺叶切除术中的解剖性肺段切除和楔形切除；(3)这些研究中大多数样本量不足，入组标准参差不齐，研究结果偏倚较大。以上原因使得这些研究并不能成为亚肺叶切除术治疗早期非小细胞肺癌的有力证据。亚肺叶切除能否用于治疗早期非小细胞肺癌，其手术是否彻底，只能等待更加严格的前瞻性随机对照试验的结果。当前两个多机构前瞻性随机对照3期实验 CALGB 140503、JCOG 0802可进一步解答亚肺叶切除治疗早期非小细胞肺癌的争议。

2 影响亚肺叶切除术效果的因素

2.1 肿瘤的大小与亚肺叶切除术

尽管前文提到的LCSG随机对照试验并未证实小直径非小细胞肺癌的生存优势，但肿瘤大小被认为是公认的预后指标，Ricardo[6]和Benfield等对于291例临床分期T1NOMO非小细胞肺癌患者的临床资料进行回顾性分析，其中137例患者肿瘤直径<2 cm，154例患者肿瘤直径为2～3 cm，其结果是：对于肿瘤大小<2 cm的非小细胞肺癌，亚肺叶切除与肺叶切除总的生存率无明显区别，对于直径较大的肿瘤(2～3 cm)，肺叶切除术在生存率上明显优于亚肺叶切除术，其他的研究亦表明对于2 cm或更小的非小细胞肺癌患者可行亚肺叶切除术[7-12]。国际肺癌研究协会领导的近期肺癌分期数据也提示，IA期肺癌直径<2 cm的肺癌要比2～3 cm的肺癌具有较高的生存率，从而在改进分期方法里对T1期肿瘤重新分类[13]。在最新的分期方法里，肿瘤大小在2 cm及2 cm以下的肺癌分为T1a期，而2～3cm则被分为T1b期[14]。基于以上研究，美国国立癌症综合网络[15](National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和美国胸部医师协会[16](American College of Chest Physicians，ACCPE)的肺癌治疗指南规定，亚肺叶切除其中一项准入标准：最大直径应≤2 cm，且为外周结节，有以下情形之一可行亚肺叶切除：(1)病理类型为原位癌；(2)CT提示磨玻璃样成分≥50%；(3)肿瘤倍增时间I>400 d。现有的结论仅仅支持对于2 cm及2 cm以下的非小细胞肺癌可行亚肺叶切除术，而尚无证据支持亚肺叶切除术在治疗直径>2 cm浸润型肺癌中的优势。

2.2 磨玻璃结节与亚肺叶切除术

随着医学影像学及放射病理相关性的发展，很详细地描述了不同病理学类型肺癌的不同影像学表现，特别是早期肺腺癌的影像学常表现为磨玻璃结节(GGO)[17]。GGO是一种在薄层CT上保留支气管和血管边缘的薄雾状结节。其中一部分GGO内伴发实性结节，其中实体部分代表着侵犯性生长，也就是实体部分的占比(Consolidation/Tumor ratio，C/T)可以预测是否为早期腺癌。Asamura等[18]根据预后情况重新评估了放射病理相关性指标，他们认为在临床分期为cT1a-b (≤3.0 cm，C/T<0.5)，特别是cT1a(≤2.0 cm，C/T<0.25)可以被定义为手术预后良好的一类病人，以上标准可以作为亚肺叶切除(楔形切除或解剖性肺段切除)治疗早期肺癌的安全指标。韩国[19]的一项研究旨在评估IA期表现为磨玻璃结节肺癌经过楔形切除的手术预后，此项研究回顾性分析了2004—2010年间经过楔形手术的早期肺癌的预后情况：影像学表现为GGO的肺癌分为两型：C/T≤0.25为单纯GGO；C/T>0.25为混合性GGO。统计并分析两组术后总的生存率：单纯GGO的5年总生存率为98.6%，高于混合性GGO的百分之95.5%，单纯GGO的局部复发率亦低于混合型GGO。由此可以看出，GGO中C/T对亚肺叶切除手术预后有影响：C/T比率越大，预后越差，反之越好。在这些研究的基础上，肺叶切除和解剖性肺段切除治疗对于肿瘤直径<2 cm且C/T 比>0.5 cm的浸润性肺癌(cT1aN0M0)的优劣势正在进行前瞻性随机对照实验研究[20]，主要评价指标为总的生存率、术后肺功能、无复发生存率和局部复发比例。该研究开始于2009年8月的日本，总共有1 100名患者被记录，手术时，手术切缘距肿瘤切缘的距离及淋巴结情况将被记录。如若术中发生淋巴结转移或是切缘阳性，则转为肺叶切除，所有被研究者将随访5年。此项研究或将解释亚肺叶切除在治疗 GGO肺癌时是否存在手术范围不充分的劣势，尚不能解释其在保留肺功能、降低手术风险及提高总生存率方面的优势。

3 亚肺叶切除术的优势

3.1 亚肺叶切除在保留肺功能方面的优势

如果我们提倡行亚肺叶切除治疗早期肺癌，那么它必须提供一些有意义的临床优势。保留肺功能即是一项有意义的临床指标。理论上，解剖性肺段切除会比肺叶切除有一定的保留肺功能优势，因为肺叶切除去除了原本可以保留下来的一些肺段。但是不确定的是解剖性肺段切除保留肺功能优势是否大于肺叶切除的解剖性优势。在1995 年北美LCSG实验中，经过亚肺叶切除和肺叶切除肺功能的保留只记录到了术后6个月，而不是8～12个月，因为这一时间跨度很长的实验对于很多患者在术后肺功能随访方面失访了，所以该研究并未证明亚肺叶切除在保留肺功能方面存在优势。近年来，有越来越多的证据表明肺叶切除在治疗“小肿瘤”上有着与肺叶切除相似的预后，引起了外科医生更详尽地分析在保留肺功能上的影响[21]。肺功能评价指标最有临床意义的是一秒量(FEV1)，Harada等[22]事比较了两组病人都能耐受肺叶切除的临床分期为T1N0M0NSCLC ≤2 cm.分别行亚肺叶切除(38人)和肺叶切除(45人)，术前的和术后第2个月和第6个月肺功能监测，他们得出结论：亚肺叶切除患者的术后肺功能减少量明显低于肺叶切除术组。另外，Deng等[23]并没有发现二者肺功能的差别。Yoshimoto的一项研究利用单光子发射电子计算机断层显像(Single Photon Emission Computed Tomography,SPECT),计算机断层显像(Computed Tomography,CT)灌注和常规肺功能测量来比较亚肺叶切除在保护术后肺功能方面的优势。该研究中有56例肺癌患者行解剖性肺段切除术，其结果是行解剖性肺切除的一秒量(FEV1)比肺叶切除者明显高[(88%±9%)VS(77%±7%)，P<0.001]，所以Yoshimoto认为：亚肺叶切除术与肺叶切除术相比在保留肺功能上有明显优势，保留肺功能的多少取决于肺段的位置和切除的数目。上述研究都是来源于回顾性分析，证据级别低，且各种研究样本量小，偏倚较大。所以，亚肺叶切除在保留术后肺功能的优势上应该被前瞻性研究所证明，并且要有长期的术后随访记录。

3.2 亚肺叶切除术在老年患者中的优势

由于人口老龄化以及CT在临床中的广泛应用，老年患者的早期非小细胞肺癌的患病比例与日俱增。对于老年肺癌患者，Shervin等[24]其统计了2003—2009年美国的Medicare-linked 数据库的9 093个无淋巴结转移的早期非小细胞肺癌患者，分别经过肺叶切除、亚肺叶切除及放疗，中位年龄75岁，按治疗方式分为肺叶切除(79.4%)、亚肺叶切除(16.5%)、立体定向消融放疗(SABR，4.2%)。其结论为：90天死亡率肺叶切除最高(4%)，亚肺叶(3.7%)，SABR(1.3%)。第3年，统计死亡率：肺叶切除最低(25%)，其次是亚肺叶切除(35.3%)，再者是 SABR(45.1%)。可以看出，对于老年患者，近期生存率亚肺叶切除较肺叶切除更有优势，但同时又冒着减少长期生存率的风险。日本的一项回顾性研究旨在弄清楚早期非小细胞肺癌手术方式与其预后的关系[25]。其结论是，对于老年患者，亚肺叶切除与标准肺叶切除有着相同的长期生存率。而对于年轻非小细胞肺癌患者的标准术式仍然是肺叶切除。美国哈佛大学医学院领导的LCSG也得出相似结论，他们认为亚肺叶切除对于那些高龄及心肺功能较差的人适用，然而对于那些健康的人，全肺叶切除的地位不可代替。但具有争议的是亚肺叶切除对于不能耐受全肺叶切除的老年患者是否是充分的手术，尽管亚肺叶切除可保留较多的肺功能，但是肿瘤切缘可能不够，而且淋巴结取样也不够，甚至是主要肿瘤都没完全切掉。这可能增加局部及全身复发率，而降低总的生存率和无病生存率。

4 结论

由于CT扫描的广泛应用，影像学表现为小节结的早期肺癌患者数量逐渐增加，值得注意的是现行手术的肿瘤大小相对于1995年北美LCSG时期要小得多。亚肺叶切除将会有望作为IA期非小细胞肺癌(特别是肿瘤直径小于2 cm，即使是那些能忍受肺叶切除的健康患者)的首要治疗方式。对于手术条件较好、低风险意向性的解剖性肺段切除的指标，还有待于进一步研究，正在进行的前瞻性随机对照试验：JCOG0802/WJOG4607L 和 CALGB140503可以获得解释。如果这些实验能证明肺叶切除和亚肺叶切除有相同的疗效，而且亚肺叶切除在保留肺功能方面有优势，那么亚肺叶切除将代替肺叶切除成为早期非小细胞肺癌的标准术式。

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